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本研究采用基于人诱导多能干细胞（iPSC）的模型，考察了ST3GAL3作为兴奋性/抑制性（E/I）突触稳态调节因子的作用。神经发育障碍（NDD）日益被认为与E/I平衡失调有关，然而其分子层面的决定因素仍知之甚少。ST3GAL3是一种唾液酸转移酶，与罕见的单基因疾病以及复杂的多基因疾病均有关联；前者包括智力障碍和婴儿期癫痫，后者如注意缺陷多动障碍（ADHD），因此是参与突触调控的强有力候选基因。 为探究这一问题，本研究通过CRISPR/Cas9编辑构建了同基因背景的ST3GAL3敲除（ST3GAL3 KO）和野生型（WT）iPSC细胞系，并采用定向分化和诱导分化两种方案将其分化为皮层神经元。这一双重策略使得跨细胞背景的稳健比较成为可能，并最大限度降低了方法学偏倚。基于此，我们结合微电极阵列（MEA）技术进行功能表征，并通过RNA测序（RNAseq）开展转录组分析，直接比较了源自ST3GAL3 KO的神经元与其同基因背景对照之间的差异。 MEA功能检测显示，ST3GAL3 KO神经元表现出异常的爆发活动模式，尤其体现为爆发持续时间延长及变异性增加。与之相辅相成的是，RNAseq转录组分析表明，ST3GAL3 KO细胞系中与认知、记忆以及谷氨酸能和GABA能突触可塑性与功能相关的基因表达下调，为广泛的突触失调提供了分子层面的证据。综上所述，这些发现确立了ST3GAL3作为皮层E/I平衡关键调节因子的地位，并推进了当前对ST3GAL3缺陷在NDD发生发展过程中病理生理学作用的认识。
本研究采用基于人诱导多能干细胞（iPSC）的模型，考察了 ST3GAL3 作为兴奋性/抑制性（E/I）突触稳态调节因子的作用。神经发育障碍（NDDs）日益被认为与 E/I 平衡失调有关，然而其分子决定因素仍缺乏明确定义。ST3GAL3 是一种唾液酸转移酶，既与罕见的单基因遗传疾病相关，包括智力障碍和婴儿癫痫，也与复杂的多基因疾病相关，如注意缺陷多动障碍（ADHD），因此是参与突触调控的有力候选基因。
为研究这一问题，我们通过 CRISPR/Cas9 编辑构建了同基因背景的 ST3GAL3 敲除（ST3GAL3 KO）和野生型（WT）iPSC 细胞系，并采用定向分化和诱导分化两种方案将其分化为皮层神经元。这一双重策略使得能够在不同细胞背景下进行稳健比较，并最大限度减少方法学偏倚。基于此，我们结合微电极阵列（MEA）技术进行功能表征，并通过 RNA 测序（RNAseq）开展转录组分析，直接比较了来源于 ST3GAL3 KO 的神经元与其同基因背景对照。
利用 MEA 的功能实验显示，ST3GAL3 KO 神经元出现异常的爆发活动模式，尤其表现为爆发持续时间延长和变异性增加。通过 RNAseq 进行的补充性转录组分析进一步表明，ST3GAL3 KO 细胞系中，与认知、记忆以及谷氨酸能和 GABA 能突触可塑性及功能相关的基因表达下调，这为广泛的突触失调提供了分子层面的证据。综合来看，这些发现确立了 ST3GAL3 作为皮层中 E/I 平衡关键调节因子的地位，并推进了当前对 ST3GAL3 缺陷在 NDDs 发生发展中病理生理学作用的认识。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.21.733355v1?rss=1
🏷️ ST3GAL3 突触稳态 兴奋/抑制平衡 皮层神经元 iPSC疾病模型 神经发育障碍