高通量筛选鉴定出 Tau-LRP1 相互作用的小分子抑制剂

Tau 的细胞摄取与传播是 tau 蛋白病（包括阿尔茨海默病）的核心特征，这一过程由内吞受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）介导。尽管既往研究已表明 LRP1 参与 tau 的结合与内化，但这一相互作用的生化特征及其作为治疗靶点的适用性仍未得到充分界定。在本研究中，我们建立了一个定量且可扩展的研究框架，用于解析 tau-LRP1 相互作用并鉴定小分子调节剂。我们构建并纯化了 LRP1 配体结合结构域 4（BD4），这是介导 tau 相互作用的关键区域；同时开发了多种正交检测方法，包括荧光偏振、分裂荧光素酶互补以及时间分辨 FRET，以测量 LRP1-BD4 与 tau 及一种已知肽配体之间的相互作用。在不同检测体系中，我们观察到一致的纳摩尔范围结合亲和力，并证明 tau、受体相关蛋白（RAP）和一种肽配体能够发生竞争性置换，支持其具有重叠的结合界面。利用这些平台，我们开展了小分子高通量筛选，并鉴定出一组可抑制 LRP1-BD4-tau 相互作用的候选化合物。所筛选的化合物在细胞实验中降低了 tau 的摄取，表现出与 tau 和肽配体竞争性抑制相似的表型。综上，这些研究将 LRP1-BD4-tau 相互作用界定为一个在生化上可操作且具有成药潜力的界面，并建立了一条将机制表征与细胞功能结局相连接的整合性发现流程。本研究为开发靶向 LRP1 介导的 tau 摄取的治疗策略奠定了基础。

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🏷️ tau蛋白病 LRP1受体 蛋白互作抑制剂 高通量筛选 Tau摄取 阿尔茨海默病