通过体内RNAi对错配修复进行剖析揭示了亨廷顿病中体细胞不稳定性和蛋白质组重塑的剂量依赖性调节因子

人类和小鼠遗传学研究已确立错配修复（MMR）是体细胞重复扩增的核心介导因子，而体细胞重复扩增是亨廷顿病（HD）及相关疾病中的关键致病过程。各个MMR组分如何在完整的哺乳动物脑内发挥功能，并与更广泛的细胞网络相互作用，目前仍知之甚少。我们筛选了500多种经化学稳定化处理、靶向10个MMR基因的siRNA，并在Q111 HD小鼠模型中采用干预性RNAi，在体内系统性解析MMR功能。MSH3和PMS1表现为对体细胞扩增调控最具剂量敏感性的因子，但二者对蛋白质组稳定性的影响存在显著差异。定量蛋白质组学构建了哺乳动物中枢神经系统内MMR组分丰度及其交叉调控的体内图谱，揭示了DNA修复、转录调控、染色质重塑与线粒体生物学之间广泛的关联性。综上，这些发现建立了一个将MMR生物学与神经元功能联系起来的系统层面框架，并为理解HD中选择性神经元易损性的机制提供了见解。

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🏷️ 亨廷顿病 错配修复 体细胞不稳定性 RNAi筛选 定量蛋白质组学 神经元易损性