p53-ΔNp73信号轴驱动脊髓性肌萎缩症中选择性运动神经元退行性变

选择性神经元易损性是许多神经退行性疾病的一个标志性特征，然而，广泛存在的遗传性损伤为何会导致高度选择性的神经元丧失，至今仍知之甚少。在脊髓性肌萎缩症（SMA）中，SMN水平降低会触发特定运动神经元群的退变。尽管已有研究提示非凋亡性的、由p53介导的死亡通路参与其中，但p53在易损和耐受神经元中均有表达，因此决定选择性易损性的下游因素仍未得到阐明。 在本研究中，我们鉴定出一条此前未被认识的p53-{Delta}Np73信号轴，作为驱动运动神经元退变的执行通路。通过对SMA运动神经元在药理学调节p53活性后的差异转录谱进行分析，我们发现p73是神经元死亡的关键下游介导因子。值得注意的是，SMN缺乏会选择性地在易损而非耐受的运动神经元中诱导{Delta}Np73亚型的细胞自主性、p53依赖性表达。{Delta}Np73的诱导在小鼠模型中与退变的空间和时间模式精确对应，并且在SMA患者来源的运动神经元中也可检测到。引人注目的是，尽管{Delta}Np73已被确立为p53的促存活性拮抗因子，但在SMA小鼠中，耗竭{Delta}Np73却能改善运动神经元存活，并部分维持神经肌肉接头的完整性。这些发现揭示了p53家族信号传导中一种依赖于特定环境、亚型特异性的功能转换，即将经典的存活因子重新导向为神经退行性变的驱动因子，并鉴定出SMA中选择性神经元易损性的一个新型分子机制及神经保护的潜在治疗靶点。

选择性神经元易损性是许多神经退行性疾病的标志性特征，然而，广泛存在的遗传性损伤为何会导致高度选择性的神经元丢失，仍然知之甚少。在脊髓性肌萎缩症（SMA）中，SMN水平降低会触发特定运动神经元群的退变。尽管已有研究提示非凋亡性的、由p53介导的死亡通路参与其中，但p53在易损神经元和耐受神经元中均有表达，因此决定这种选择性易损性的下游因素仍未得到阐明。

在本研究中，我们鉴定出一条此前未被认识的p53-{Delta}Np73信号轴，作为驱动运动神经元退变的执行通路。通过对SMA运动神经元在药理学调节p53活性后的差异转录谱进行分析，我们发现p73是神经元死亡的关键下游介质。值得注意的是，SMN缺陷会选择性地在易损而非耐受的运动神经元中，诱导{Delta}Np73亚型的细胞自主性、p53依赖性表达。{Delta}Np73的诱导在空间和时间模式上与小鼠模型中的退变过程精确平行，并且在SMA患者的运动神经元中也可检测到。

引人注目的是，尽管{Delta}Np73已被确立为p53的促存活性拮抗因子，但耗减{Delta}Np73却能够改善SMA小鼠运动神经元的存活，并部分维持神经肌肉接头的完整性。这些发现揭示了p53家族信号传导中一种依赖特定背景、亚型特异性的功能转换，即将经典的存活因子重新导向为神经退行性的驱动因子，并据此鉴定出SMA中选择性神经元易损性的全新分子机制以及一个潜在的神经保护治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.20.733537v1?rss=1

🏷️ 脊髓性肌萎缩症 运动神经元退行性变 p53信号通路 ΔNp73 选择性神经元易损性 神经保护靶点