用于模拟人类 SCN2A 和 SCN8A 癫痫并评估抗癫痫药物的斑马鱼平台

许多癫痫患者使用现有抗癫痫发作药物（ASMs）后仍无法充分控制癫痫发作，这表明亟需开发新的治疗方法。由电压门控钠通道基因 SCN2A 和 SCN8A 的致病变异所导致的遗传性癫痫综合征通常难以通过现有药物得到有效控制，这进一步凸显了建立更优模型的必要性。能够诱发癫痫的电压门控钠通道致病变异通常属于功能获得性变异，会导致神经元高兴奋性。我们建立了一种快速且精确的斑马鱼癫痫发作检测方法，该方法通过 mRNA 过表达 SCN2A 和 SCN8A 变异体实现，可用于对变异体和抗癫痫发作药物进行快速筛选。这些短期遗传性癫痫模型在受精后 3 天（dpf）的幼体中进行检测。SCN2A 和 SCN8A 的致病变异可引发散发性癫痫发作行为。我们测试了在人类癫痫综合征患者中鉴定出的 SCN2A R1882Q、SCN2A R853Q 和 SCN8A R1872Q 致病变异。这些模型被用于评估 3 种抗癫痫发作药物的疗效：托吡酯（Topiramate）、GS967 和 PF-04856264。所有 3 种癫痫相关变异均增加了癫痫发作活动，而这些抗癫痫发作药物均能显著降低该发作活动。该 mRNA 过表达检测方法能够成功评估由电压门控钠通道基因变异诱导的癫痫发作活动，并检验抗癫痫发作药物对患者特异性致病变异的疗效。

许多癫痫患者使用当前抗癫痫发作药物（ASMs）后仍无法充分控制癫痫发作，这表明亟需新的治疗方法。由电压门控钠通道基因 SCN2A 和 SCN8A 的致病性变异引起的遗传性癫痫综合征，通常难以通过现有药物得到良好控制，这进一步凸显了建立更优模型的必要性。能够诱发癫痫的电压门控钠通道致病性变异通常属于功能获得性变异，会导致神经元高兴奋性。我们建立了一种快速且精确的斑马鱼癫痫发作检测方法，通过 mRNA 过表达 SCN2A 和 SCN8A 变异体，实现了对变异体和抗癫痫发作药物的快速筛选。这些短期遗传性癫痫模型在受精后 3 天（dpf）的幼体中进行检测。SCN2A 和 SCN8A 的致病性变异会产生散发性癫痫发作行为。我们检测了在人类癫痫综合征患者中鉴定出的 SCN2A R1882Q、SCN2A R853Q 和 SCN8A R1872Q 致病性变异。这些模型被用于评估 3 种抗癫痫发作药物的疗效：托吡酯、GS967 和 PF-04856264。所有 3 种与癫痫相关的变异均增加了癫痫发作活动，而这些抗癫痫发作药物均能显著降低该发作活动。该 mRNA 过表达检测方法成功评估了由电压门控钠通道基因变异诱导的癫痫发作活动，并检验了抗癫痫发作药物对患者特异性致病变异的疗效。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.21.733632v1?rss=1

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