评估谷氨酸棒状杆菌作为结核分枝杆菌DNA旋转酶抑制剂设计的替代模型。

DNA gyrase 是一种必需的细菌酶，也是经临床验证的结核病治疗靶点。然而，由于对致病性分枝杆菌进行操作存在诸多挑战，新型抑制剂的发现仍然受到限制。本研究验证了谷氨酸棒杆菌（`Corynebacterium glutamicum`，`Cglu`）可作为结核分枝杆菌（`Mycobacterium tuberculosis`，`Mtb`）安全、非致病性的替代模型，用于研究 `DNA gyrase` 并促进新抑制剂的鉴定。以 `Cglu` 作为靶标，可在安全条件下实现快速的全细胞筛选，同时确保药物高效摄取。`Cglu` 与 `Mtb` 共享若干关键生理特征，包括基因组大小、复杂的细胞壁结构，以及单一的 I 型和 II 型拓扑异构酶。结构与功能比较强调了 `Cglu` 与 `Mtb` `gyrase` 的相似性；二者具有 70% 的序列同一性，并表现出相近的催化特性及对已知抑制剂的响应。因此，`3.2 [A]` 分辨率下的 `Cglu gyrase-DNA` 复合物冷冻电镜结构揭示了对已知抗 `gyrase` 抑制剂高度保守的药物结合口袋；同时，在 `Cglu` 中遗传性降低 `gyrA` 或 `gyrB` 表达会导致严重的生长和形态缺陷，重现化学抑制的效应，并使 `gyrase` 功能与细胞表型建立联系。对不同抑制剂类别（氟喹诺酮类、氨基香豆素类、`NBTIs`）的比较成像揭示了反映各化合物作用机制的独特形态学特征。最后，跨物种互补实验证实了功能保守性，但也强调了影响效率的细微结构差异。综上，这些发现确立了 `Cglu` 作为一种稳健且生物安全的模型，可用于解析 `gyrase` 功能、可视化 DNA 拓扑动力学，并加速靶向 `gyrase` 的抗微生物药物发现。更广泛地说，我们的研究表明，`Cglu` 作为一种基于细胞的筛选平台，具有用于发现靶向保守机制的新型抗结核化合物的可行性，这不仅适用于 `DNA gyrase` 等已验证的结核病药物靶点，也适用于尚待鉴定的新靶点。

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