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Tau 病理是阿尔茨海默病及相关 tau 蛋白病的核心特征，然而，由 tau 病理性改变下游所驱动的神经元功能障碍和神经退行性变机制仍知之甚少。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）模型提供了一个具有完整神经系统且生命周期短、便于遗传操作的研究体系，可用于探究多种疾病的机制。然而，在果蝇中，发育期表达人 tau 往往会导致致死和发育表型，从而限制了对神经退行性疾病过程的研究。此外，尽管在人类 tau 蛋白病的许多方面已观察到明确的性别差异，但在果蝇 tau 病理研究中，性别这一因素却很少被纳入考量。在本研究中，我们采用一种可诱导的、泛神经元 GeneSwitch 系统，仅在成年期表达人 tau 异构体，从而能够在不受发育因素干扰的情况下解析 tau 的毒性作用。我们将纵向行为监测与寿命和神经退行性变分析相结合，并进行了针对性的遗传筛选，以鉴定 tau 诱导功能障碍的修饰因子。 成年起始的 tau 表达对生存和行为产生了显著的性别二态性影响。神经元中表达具有 4 个微管结合重复且不包含可变剪接 N 端外显子的 human tau 异构体（0N4R tau）会导致显著的神经退行性变并缩短寿命，而在表达磷酸化模拟变体 0N4R-TauE14 的果蝇中，这种效应进一步加剧。Tau 表达对生存和行为产生了性别二态性影响：雌蝇的寿命缩短更为明显，而诱导依赖性的液泡性神经退行性变增加在两性之间总体上大致相当。在行为层面，tau 表达使雌蝇白天不活动水平升高，而雄蝇则表现出活动亢进，揭示了两性之间相反的功能结局。进一步的针对性遗传筛选鉴定出 tau 依赖性行为损伤的修饰因子。在胶质细胞中表达 APOE2、在神经元中过表达 syndecan，以及全局提高伴侣蛋白热休克蛋白 90 的表达，均可减轻 0N4R-TauE14 诱导的行为改变。共有 17 种候选扰动增强了 TauE14 诱导的行为表型，其中包括对 APOE3、CLU、INPP5D/INPP5K、BIN1/Amph、synaptogyrin、LRP1、NPC1 和 Hsp90 通路的操控。 综上，这些发现建立了一个成年起始的果蝇 tau 蛋白病模型，将神经毒性与发育过程解耦，揭示了性别是决定果蝇 tau 诱导行为结局的重要因素，并发现了 tau 诱导功能障碍的遗传调节因子。这项工作强调了将性别作为生物学变量纳入研究的重要性，并为 tau 蛋白病的机制研究和转化研究提供了一个平台。
Tau 病理是阿尔茨海默病及相关 tau 蛋白病的核心特征，然而，病理性 tau 改变下游驱动神经元功能障碍和变性的机制仍知之甚少。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）模型提供了一个在遗传学上易于操作的系统，具有完整的神经系统和较短的寿命，可用于研究多种疾病的机制。然而，在果蝇中，人 tau 的发育期表达常常导致致死和发育表型，从而限制了对神经退行性疾病过程的研究。此外，尽管在人类 tau 蛋白病的许多方面已观察到明确的性别差异，但在果蝇 tau 病理研究中，性别却很少被纳入考量。在本研究中，我们采用一种可诱导的、全神经元 GeneSwitch 系统，仅在成体期表达人 tau 异构体，从而能够剖析独立于发育过程的 tau 毒性。我们结合纵向行为监测、寿命与神经变性分析，并进行了针对性的遗传筛选，以鉴定 tau 诱导功能障碍的修饰因子。
成体起始的 tau 表达对生存和行为产生了显著的性别二态性效应。神经元中表达人 tau 异构体——具有 4 个微管结合重复序列且不含可变剪接 N 端外显子的 tau（0N4R tau）——导致明显的神经变性并缩短寿命，而在表达磷酸模拟型 0N4R-TauE14 变体的果蝇中，这种效应进一步加剧。Tau 表达对生存和行为产生了性别二态性影响：雌蝇的寿命缩短更为明显，而诱导依赖性的液泡性神经变性增加在两性之间总体上相当。在行为方面，tau 表达使雌蝇白天静止时间增加，而雄蝇则表现出活动亢进，揭示了两性之间相反的功能结局。进一步的靶向遗传筛选鉴定出 tau 依赖性行为损伤的修饰因子。在胶质细胞中表达 APOE2、在神经元中过表达 syndecan，以及提高分子伴侣热休克蛋白 90 的全局表达，均可减轻 0N4R-TauE14 所诱导的行为改变。共有 17 种候选扰动增强了 TauE14 诱导的行为表型，其中包括对 APOE3、CLU、INPP5D/INPP5K、BIN1/Amph、synaptogyrin、LRP1、NPC1 和 Hsp90 通路的操作。
综上，这些发现建立了一个成体起始的果蝇 tau 蛋白病模型，该模型将神经毒性与发育过程解耦，揭示了性别是决定果蝇 tau 诱导行为结局的一个主要因素，并发现了 tau 诱导功能障碍的遗传调节因子。这项工作强调了将性别作为生物学变量纳入研究的重要性，并为 tau 蛋白病的机制研究和转化研究提供了一个平台。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733697v1?rss=1
🏷️ tau蛋白病 果蝇模型 性别二态性 神经退行性变 行为表型 遗传修饰因子