predNMD：用于改进临床变异致病性分类的无义介导的 mRNA 降解预测

终止获得（stop-gain）变异的临床后果取决于其是通过触发无义介导的 mRNA 降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）而消除蛋白质产物，还是产生具有残余活性、显性负效应活性或功能获得活性的截短蛋白。这一区分是应用 PVS1 的关键分支点；PVS1 是 ACMG/AMP 致病性证据标准中证据强度最强的一项。当前的 PVS1 指南及其拟议的 SVC v4.0 后续版本，仅采用 50nt 规则来预测 NMD，这种做法虽抓住了核心要点，却未能完整反映 NMD 生物学，因而存在不恰当赋予证据的风险。 我们开发了 predNMD，这是一种随机森林分类器，基于来自 GTEx、TCGA、GEUVADIS 和 GREGoR 的 5,304 个无义变异进行训练。特征筛选将 166 个候选特征缩减为 20 个最终特征，其中有 7 个是新引入 NMD 预测的特征，包括 m6A 密度和 TranslationAI。对于预测为不会触发 NMD 的变异，predNMD 还可推断其可能导致的蛋白截短形式。对于 ClinGen 变异解读专家组（Variant Curation Expert Panels, VCEPs）基于相关证据而有意偏离标准决策树的临床判定，predNMD 的预测结果与之相一致。在 8 个 VCEP 未赋予完整 PVS1 的终止获得变异中，尽管依据 50nt 规则这些变异会被预测为触发 NMD，且位于功能缺失致病基因中，predNMD 仍有 6 个与 VCEP 的判断一致。 在留一染色体交叉验证中，predNMD 达到 AUC=0.79；在独立测试集中，其表现优于 50nt 规则（AUC 0.78 对 0.65），相较于随机水平，其判别信号几乎翻倍（0.28 对 0.15）。在 BRCA1 和 BARD1 的饱和基因组编辑数据中，RNA 丰度可反映 NMD，predNMD 同样能够有效区分 NMD 靶标。这些结果支持在临床变异分类中以 predNMD 替代 50nt 规则。predNMD 已提供覆盖 GRCh38 中全部 13,968,776 个可能终止获得 SNV 的预计算预测结果，并提供可安装代码、Docker 镜像以及网站 `predNMD.org`。

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