以登革热病毒NS3解旋酶为靶点：对茶树（Camellia sinensis）儿茶素作为潜在治疗先导化合物的生化与计算评估

登革热病毒2型是一种可感染人类的黄病毒，其编码的非结构蛋白3（DEN2-NS3）包含一个对病毒复制至关重要的解旋酶结构域。DEN2-NS3利用NTP水解产生的能量解开双链RNA（dsRNA）和双链DNA（dsDNA）。此前已有报道表明，一种含没食子酰基的儿茶素——表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epigallocatechin gallate, EGCG]——对寨卡病毒NS3解旋酶具有极强抑制活性，其观测到的IC50值为295.7 nM。这促使我们进一步研究三种儿茶素，即表没食子儿茶素[(-)-epigallocatechin, EGC]、表儿茶素没食子酸酯[(-)-epicatechin gallate, ECG]和EGCG，是否能够作为DEN2-NS3的强效抑制剂。 酶抑制实验表明，解旋酶催化结构域DEN2-NS3(S171-K618)可被这些含没食子酰基的儿茶素显著抑制。我们观察到，EGCG的Ki值为400 ± 86.6 nM（相对于ATP表现为混合型抑制），ECG的Ki值为550 ± 250 nM（相对于ATP表现为反竞争性抑制）。此外，借助以SiteMap为起点的计算工作流程，我们提供了证据表明，在RNA结合腔内存在一个具有高度成药性的口袋，涉及残基ASP290、ARG387、ASP409、MET429、HIS487、ASP541、ARG599和ASP603。随后，对这些儿茶素分别进行了200 ns分子动力学（MD）模拟，以评估其在目标DEN2-NS3结合口袋中的结合稳定性。计算结果显示，EGCG和ECG均保持了较高稳定性，并与ASP603、ARG599、ASP541和ARG387形成了共有的、高度持久的氨基酸接触（占有率>45%）。 总之，我们证明了EGCG和ECG能够实现强结合，并对关键RNA结合通道产生别构破坏作用。我们建议，未来若将这些化合物进一步进行结构优化并开发为稳定的前药衍生物，可能有望获得具有前景的抗病毒治疗方案。

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🏷️ 登革热病毒 NS3解旋酶 儿茶素抑制剂 分子动力学模拟 抗病毒先导化合物