口服可用的设计型迷你蛋白通过阻断毒素与受体结合抑制产肠毒素脆弱拟杆菌的致病作用

肠道中的产毒细菌感染是全球疾病负担的重要来源。用于从头蛋白质设计和活体生物治疗工程的先进工具，为治疗此类疾病提供了可能具有变革性的策略，同时避免了传统抗菌药物所带来的附带影响。在这里，我们利用从头蛋白质设计鉴定出了脆弱拟杆菌毒素（Bacteroides fragilis toxin, BFT）——一种属于metzincin家族的蛋白酶——的抑制剂。这些抑制剂结合于远离活性位点的位置，通过阻断claudin-4受体结合，干扰毒素介导的E-cadherin切割及其下游促炎信号传导。我们测试了这些以二硫键稳定变体形式给药的抑制剂，给药方式包括直接递送至盲肠、通过饮水递送，以及由工程化活体生物治疗剂在体分泌递送。在这些递送方式下，抑制剂均成功中和了该毒素，并有效预防了与BFT相关的肠道病理变化，包括肿瘤形成。这些结果凸显了从头设计蛋白质作为精准、非抗生素干预手段的潜力，可用于减轻由细菌毒素驱动的肠道疾病。

肠道中产毒素细菌感染是全球疾病负担的重要来源。用于从头蛋白质设计和活体生物治疗工程的先进工具，为治疗此类疾病提供了潜在的变革性策略，同时避免了传统抗菌药物所带来的附带影响。在这里，我们利用从头蛋白质设计来鉴定 metzincin 家族蛋白酶的抑制剂。

GB 是位于美国华盛顿州西雅图市的生物技术公司 Vilya 的联合创始人、股东和顾问。其余作者声明不存在竞争性利益。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733822v1?rss=1

🏷️ 从头蛋白设计 迷你蛋白抑制剂 细菌毒素中和 受体结合阻断 工程化活体生物治疗