ABCA7 rs3752231变异对阿尔茨海默病中胶质细胞对淀粉样蛋白β反应及斑块成熟的影响

ABCA7 的变异是晚发性阿尔茨海默病（AD）最稳定复现的遗传风险因素之一，但其细胞机制仍未得到充分界定。在本研究中，我们表征了常见 ABCA7 rs3752231 风险变异对人类尸检脑组织中淀粉样蛋白-β（Aβ）病理及胶质细胞反应的影响，将 99 名供体（Braak 0–VI）中颞中回 4G8 免疫染色的定量神经病理学分析与其中 54 名供体的胶质细胞富集单核 RNA 测序相结合。ABCA7 rs3752231 携带者表现出更高的 Aβ 负荷和更大的斑块；在晚期 AD 中，这一现象可归因于弥散性斑块的选择性扩增以及致密性斑块的相对减少，这与小胶质细胞介导的斑块成熟受损相一致。 对随 Aβ 负荷增加而产生的转录反应在很大程度上具有基因型特异性：非携带者显示出经典的疾病相关性小胶质细胞激活，包括补体、吞噬和炎症通路的上调，同时伴随与突触支持功能保留一致的星形胶质细胞反应；而携带者则呈现出一种可区分的激活状态。探索性配体-受体分析鉴定出携带者特异性的细胞间信号，提示存在非细胞自主性的微胶质细胞吞噬抑制。综上，这些发现表明 ABCA7 rs3752231 是调控胶质细胞对 AD 病理反应的重要因子，将一种常见编码变异与受损的小胶质细胞斑块遏制功能及适应不良的星形胶质细胞反应联系起来，并提出小胶质细胞 TREM2 激活与 CD33 抑制，以及星形胶质细胞 EAAT2 诱导，作为潜在的治疗策略。

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🏷️ 阿尔茨海默病 ABCA7变异 小胶质细胞 淀粉样蛋白β 斑块成熟 单核RNA测序