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目的：磷霉素（FOS）仍是治疗由泌尿道致病性大肠杆菌（UPEC）引起尿路感染的重要治疗选择，但生物被膜形成、代谢适应及抗菌药物耐药性等特定毒力特征可能限制其疗效。本研究考察了天然化合物反式肉桂醛（t-CA）是否能够增强FOS对UPEC的活性，并探讨其作用的潜在机制。 方法：采用棋盘稀释法和时间-杀菌分析评估t-CA与FOS之间的相互作用。利用共聚焦显微镜、扫描电镜以及导管相关生物被膜模型评估生物被膜的活性与结构。随后，评估其对膜完整性、细胞表面性质、膜电位、细胞内丙酮酸水平以及连续传代过程中耐药性演化的影响。采用分子对接探索t-CA与参与丙酮酸代谢的酶之间的潜在相互作用。采用大蜡螟（Galleria mellonella）感染模型评价其体内治疗效果。 结果：t-CA增强了FOS对实验室菌株、标准菌株和临床UPEC菌株的活性，在所测试菌株中观察到协同或相加作用。该联合用药增强了细菌杀灭作用，降低了生物被膜活性和生物量，并破坏了生物被膜结构。在导管相关生物被膜中，联合处理显著削弱了附着于表面的UPEC群落。t-CA降低了细胞外基质丰度，并改变了细胞表面疏水性和膜电位，且未诱导可检测到的氧化应激。从机制上看，t-CA影响了丙酮酸稳态，降低了细胞内丙酮酸水平，并在表型上与BtsSR丙酮酸感知通路发生交叉。单独连续暴露于FOS可迅速导致最低抑菌浓度（MIC）升高，而t-CA可限制这一现象，且其本身不会促进敏感性降低。该化合物联合方案还提高了UTI89感染的大蜡螟幼虫的存活率。 结论：t-CA通过补充性的抗生物被膜和代谢效应增强了FOS对UPEC的活性。通过削弱生物被膜基质完整性、扰乱丙酮酸稳态并限制FOS相关的MIC升高，t-CA有望成为提高FOS治疗生物被膜相关UPEC感染疗效的有前景的佐剂候选物。
目的：磷霉素（FOS）仍然是治疗由致尿路致病性大肠杆菌（UPEC）引起的尿路感染的重要治疗选择，但某些特定毒力特征，如生物膜形成、代谢适应和抗菌药物耐药性，可能限制其疗效。本研究旨在考察天然化合物反式肉桂醛（t-CA）是否能够增强FOS对UPEC的活性，并探讨其作用的潜在机制。
方法：采用棋盘稀释法和时间杀菌分析评估t-CA与FOS之间的相互作用。通过共聚焦显微镜和扫描显微镜以及导管相关生物膜模型，评价生物膜的活性和结构。随后，评估其对膜完整性、细胞表面性质、膜电位、细胞内丙酮酸水平以及连续传代过程中耐药性演化的影响。采用分子对接方法探索t-CA与参与丙酮酸代谢的酶之间的潜在相互作用。利用大蜡螟（Galleria mellonella）感染模型评估体内治疗效果。
结果：t-CA增强了FOS对实验室株、参考株和临床UPEC菌株的活性，在所测试菌株中观察到协同或相加作用。该联合用药增强了杀菌作用，降低了生物膜活性和生物量，并破坏了生物膜结构。在导管相关生物膜中，联合处理显著削弱了附着于表面的UPEC群落。t-CA减少了细胞外基质的丰度，并改变了细胞表面疏水性和膜电位，且未诱导可检测到的氧化应激。从机制上看，t-CA影响了丙酮酸稳态，降低了细胞内丙酮酸水平，并在表型上与BtsSR丙酮酸感知通路发生交互。单独连续暴露于FOS可迅速提高最低抑菌浓度（MIC），而t-CA限制了这一现象，且其本身不会促进敏感性降低。该化合物组合还提高了UTI89感染的大蜡螟幼虫的存活率。
结论：t-CA通过补充性的抗生物膜和代谢作用增强了FOS对UPEC的活性。通过削弱生物膜基质完整性、扰动丙酮酸稳态并限制与FOS相关的MIC升高，t-CA有望成为提高FOS对生物膜相关UPEC感染疗效的有前景的佐剂候选物。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.23.733984v1?rss=1
🏷️ 尿路致病性大肠杆菌 磷霉素 反式肉桂醛 协同抗菌 生物被膜 丙酮酸代谢