机器学习引导的表型高通量筛选发现新型抗生素的真实世界结果

抗微生物耐药性是一项紧迫的全球公共卫生威胁，仅在美国，每年就有超过280万例多重耐药感染，导致超过35,000人死亡。机器学习（ML）已成为提高抗生素高通量筛选（HTS）效率的一种潜在解决方案。我们报告了针对大肠杆菌的机器学习引导高通量筛选研究。研究基于公开和专有数据集训练了大规模学习排序（Learning-to-Rank）模型，以最大化表型抑制作用并最小化对人体细胞的细胞毒性。我们评估了多个预制板化合物文库以及一组经过“精选”的、结构新颖的化合物。我们首先针对高通透性 `lptD-` 突变株进行筛选，随后开展命中确认、特征分析、细胞毒性反筛选以及作用机制（MOA）判定。结果表明，命中率提高了一倍，有毒命中减少了3倍。此外，对野生型大肠杆菌和 `lptD-` 突变株的活性均有所提升。机器学习模型在结构差异显著的化合物上表现出稳健的预测能力。大规模高通量筛选、机器学习创新，以及基于文库整体选择与“精选”策略的结合，使本研究在抗生素发现领域中具有鲜明特色。

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机器学习引导的表型高通量筛选用于发现新型抗生素的真实世界结果

Paul Lukacs， Kevin C Hare， Shilpa George， Graham Hone， Gayatri Gollapudi， Lisa Wang Jarantow， Jenna Pellegrino， Alita Miller， Kurt S Thorn

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.22.733866

Paul Lukacs Arrepath 公司

Kevin C Hare Arrepath 公司

Shilpa George Arrepath 公司

Graham Hone Arrepath 公司

Gayatri Gollapudi Arrepath 公司

Lisa Wang Jarantow Arrepath 公司

Jenna Pellegrino Arrepath 公司

Alita Miller Arrepath 公司

Kurt S Thorn Arrepath 公司

Kurt S Thorn 的 ORCID 记录

通讯作者： kurt.thorn{at}arrepath.com

摘要

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摘要

抗微生物耐药性是一个紧迫的全球健康威胁；仅在美国，每年就有超过 280 万例多重耐药感染，导致超过 35,000 人死亡。机器学习（ML）已成为提高抗生素高通量筛选（HTS）效率的潜在解决方案。我们报告了针对大肠杆菌开展的机器学习引导高通量筛选。基于公开和专有数据集训练了大规模学习排序模型，以最大化表型抑制效果并最小化对人体细胞的细胞毒性。我们评估了若干预铺板化合物文库以及一组经过“精选”的、结构新颖的化合物。我们针对高通透性 lptD- 突变体进行筛选，随后进行了命中确认、特征分析、细胞毒性反筛选以及作用机制（MOA）判定。结果表明，命中率提高了一倍，有毒命中减少了 3 倍。此外，对野生型大肠杆菌和 lptD- 突变体的活性均有所提升。ML 模型在结构上不相似的化合物上表现出稳健的预测能力。大规模 HTS、ML 创新，以及基于文库的筛选策略与“精选”策略的结合，使持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议公开提供。

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发表于 2026 年 6 月 22 日。

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Paul Lukacs， Kevin C Hare， Shilpa George， Graham Hone， Gayatri Gollapudi， Lisa Wang Jarantow， Jenna Pellegrino， Alita Miller， Kurt S Thorn

bioRxiv 2026.06.22.733866； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.22.733866

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机器学习引导的表型高通量筛选用于发现新型抗生素的真实世界结果

Paul Lukacs， Kevin C Hare， Shilpa George， Graham Hone， Gayatri Gollapudi， Lisa Wang Jarantow， Jenna Pellegrino， Alita Miller， Kurt S Thorn

bioRxiv 2026.06.22.733866； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.22.733866

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733866v1?rss=1

🏷️ 机器学习 高通量筛选 抗生素发现 抗微生物耐药性 大肠杆菌 表型筛选