完整的RXFP1-松弛素相互作用模型开启了高效迷你蛋白调节剂的设计

Relaxin家族肽受体1（RXFP1）是一种多结构域G蛋白偶联受体（GPCR），具有引人注目的治疗潜力，然而，围绕其被激素H2 relaxin激活机制的不确定性，阻碍了选择性调节剂的开发。在此，我们结合基于深度学习的结构建模与从头蛋白设计，克服了这一障碍。我们构建了一个高置信度的RXFP1-relaxin复合物结构模型，并且该模型得到了现有生化与功能证据的有力支持。该模型揭示，relaxin的结合可稳定RXFP1的细胞外连接区，从而触发受体激活。以该模型为指导，我们设计了微型蛋白调节剂，这些分子要么阻断连接区稳定化，要么强化这一过程并诱导受体形成活化构象。尽管其采用了与relaxin无关的折叠方式，这些分子在工程化细胞系和内源性表达该受体的细胞系中，均表现为高效且具有选择性的RXFP1拮抗剂或激动剂，并实现了低纳摩尔活性。综上，这些发现阐明了RXFP1信号传导的机制基础，建立了该受体首个从头设计的激动剂和拮抗剂，并展示了AI赋能的建模与设计如何能够靶向以往结构指导药物发现难以触及的复杂GPCR。

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🏷️ RXFP1受体 GPCR激活机制 松弛素 迷你蛋白设计 受体激动剂/拮抗剂 结构建模