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慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种危及生命的肺血管疾病，其特征为持续性血栓阻塞和进行性肺血管重构，然而，将持续性血栓形成与血管重构联系起来的分子机制仍未被完全阐明。临床研究报道，CTEPH患者血浆中血管性血友病因子（VWF）水平升高，而ADAMTS13水平降低，但VWF/ADAMTS13失调是否直接促成疾病发病机制仍不清楚。在本研究中，我们利用新近建立的CTEPH大鼠模型，明确了VWF/ADAMTS13轴失调在慢性血栓栓塞进展中的致病作用。CTEPH大鼠形成了持续存在且未能消退的富含VWF和纤维蛋白的血栓，并伴随显著增加的内皮VWF沉积。相比之下，CTEPH大鼠中ADAMTS13的表达和活性均显著降低。与这些发现一致的是，Adamts13基因缺失进一步加重了肺微血管血栓形成，并在疾病诱导后加速早期死亡。机制上，超大分子量（UL）-VWF在肺内皮表面积聚，在剪切力作用下促进了显著的血小板募集。这种血小板/VWF相互作用刺激释放了来源于血小板的促重构介质，包括TGF-β1和PDGF-BB。Vwf基因敲除显著减少了肺小动脉内原位微血管血栓形成，减轻了肺动脉重构，并改善了肺血流动力学。此外，重组ADAMTS13治疗减少了内皮UL-VWF的积聚，抑制了血小板活化，并有效防止了CTEPH大鼠中的血栓形成及血小板驱动的促重构信号传导。综上，这些发现表明，VWF/ADAMTS13轴失调是驱动CTEPH中肺血栓形成和血管重构的关键因素，并支持将该通路作为一种潜在的疾病修饰性治疗策略加以靶向。
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摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种危及生命的肺血管疾病，其特征为持续性血栓性阻塞和进行性肺血管重塑，但将持续性血栓形成与血管重塑联系起来的分子机制仍未被完全阐明。临床研究报道，CTEPH 患者血浆中血管性血友病因子（VWF）水平升高，而 ADAMTS13 水平降低，但 VWF/ADAMTS13 失调是否直接促进疾病发病机制仍不清楚。在本研究中，我们利用新建立的 CTEPH 大鼠模型，确认了 VWF/ADAMTS13 轴失调在慢性血栓栓塞进展中的致病作用。CTEPH 大鼠形成了持续存在、未能消退的富含 VWF 和纤维蛋白的血栓，并伴有显著增加的内皮 VWF 沉积。相比之下，CTEPH 大鼠中 ADAMTS13 的表达和活性均显著降低。与这些发现一致，Adamts13 基因缺陷在疾病诱导后进一步加重了肺微血管血栓形成，并加速了早期死亡。从机制上看，超大分子量（UL）VWF 在肺内皮表面聚积，在剪切力作用下促进了强烈的血小板募集。这种血小板/VWF 相互作用刺激释放了来源于血小板的促重塑介质，包括 TGF-β1 和 PDGF-BB。Vwf 的基因敲除显著减少了肺小动脉内原位微血管血栓形成，减轻了肺动脉重塑，并改善了肺血流动力学。此外，重组 ADAMTS13 治疗减少了内皮 UL-VWF 的积聚，抑制了血小板活化，并有效阻止了 CTEPH 大鼠中的血栓形成及血小板驱动的促重塑信号。总体而言，这些发现表明，VWF/ADAMTS13 轴失调是驱动 CTEPH 中肺血栓形成和血管重塑的关键因素，并支持将该通路作为一种潜在的疾病修饰性治疗策略进行靶向干预。
利益冲突声明
X.L.Z. 担任赛诺菲（Sanofi）和武田（Takeda）的顾问。他同时也是 Clotsolution 的联合创始人。其他作者声明，与本研究相关不存在利益冲突。与本研究相关的一项临时专利已提交（申请号：63/979,473）。
已声明的资助信息
美国国立卫生研究院 R01HL157975-01A1 R01HL164016-01A1
国家血液基金会 22-09R
美国心脏协会 23CDA1053102
版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得转载。
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发表于 2026 年 6 月 22 日。
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靶向致病性 VWF/ADAMTS13 失调可减缓 CTEPH 进展
Zhijian Wu
Huan Dong
Quan Zhang
Zhirong Chai
Anlun Li
Esteban M Dominguez
Xinyang Zhao
Leslie Spikes
Michael Soares
X. Long Zheng
Liang Zheng
bioRxiv 2026.06.17.732997；
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.17.732997
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靶向致病性 VWF/ADAMTS13 失调可减缓 CTEPH 进展
Zhijian Wu
Huan Dong
Quan Zhang
Zhirong Chai
Anlun Li
Esteban M Dominguez
Xinyang Zhao
Leslie Spikes
Michael Soares
X. Long Zheng
Liang Zheng
bioRxiv 2026.06.17.732997；
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.17.732997
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.17.732997v1?rss=1
🏷️ 慢性血栓栓塞性肺高压 VWF/ADAMTS13失调 肺血栓形成 血管重构 血小板活化 重组ADAMTS13治疗