CD8+ T细胞-肌成纤维细胞轴对皮肤纤维化的空间性调控

纤维化性皮肤疾病是高致病负担的疾病，具有多样的临床和组织病理学特征。既往研究主要集中于系统性硬化症（SSc），但关于驱动纤维化的免疫因素以及促纤维化成纤维细胞亚群的身份与空间定位，所得结果并不一致。在此，我们聚焦于局限性硬皮病（morphea）和嗜酸性筋膜炎（EF），这两种疾病可导致炎症性更为急性的皮肤纤维化。利用多模态单核转录组学和空间转录组学，我们发现效应性 CD8+ T 细胞在纤维化皮肤中高度富集。这些细胞在毗邻纤维化基质的炎症性组织区域中特别丰富，而这些区域以干扰素-γ刺激基因的表达为特征。炎症性区域表现为局部稳态成纤维细胞群的丧失，并被表达 ADAM12 的炎症性成纤维细胞和肌成纤维细胞所替代，后两者与 CD8+ T 细胞紧密共定位。所有局限性硬皮病亚型均表现出相似的与 CD8+ T 细胞相关的纤维炎症性分区以及成纤维细胞转化模式，提示共同机制可驱动皮肤基质不同区室中的纤维化。我们将这些发现应用于一个大型公开可用的硬皮病数据集，发现系统性硬化症中也存在类似过程。从机制上看，在小鼠中清除 CD8+ T 细胞可减轻博来霉素诱导的炎症和纤维化，而在成纤维细胞内在层面阻断 IFN-γ 信号传导也可产生类似效果。这些数据确立了由 CD8+ T 细胞驱动的纤维发生是纤维化性皮肤疾病的关键特征，并提示在更广泛的自身免疫性纤维化中，以 CD8+ T 细胞为靶点具有潜在前景。

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