靶向伤害感受器中突触小泡内吞作用可提供持久性疼痛缓解

内吞作用补充了突触小泡（SV）库，而这些小泡库对于伤害感受性脊髓环路中慢性疼痛信号的持续传递是必需的。SV内吞作用在伤害感受器中的特异性贡献及内吞抑制剂的治疗潜力尚不明确。我们鉴定出伤害感受器中的SV内吞作用是持续性疼痛的关键驱动因素，并开发了一种以基因为基础的策略来靶向这一机制。通过腺相关病毒介导、在背根神经节Nav1.8阳性神经元中对接头相关激酶1（AAK1）或动力蛋白1（Dnm1）进行伤害感受器特异性敲低，可抑制术后和神经病理性痛觉过敏，而不影响基础机械或热敏感性、运动能力或自发行为。结合对伤害感受器传入纤维进行光遗传激活的脊髓神经元电生理记录显示，下调AAK1或Dnm1可通过破坏SV再循环并降低神经递质释放概率，阻断伤害感受器与背角神经元之间的持续性突触传递。我们设计了脂质纳米颗粒（LNP）包裹的CRISPR/dCas9抑制子mRNA构建体（dCas9-R），以在鞘内递送后实现对Aak1或Dnm1持续且可逆的转录与表观遗传抑制。LNP介导的基因调控可在感觉神经元中持续下调Aak1或Dnm1 mRNA，并在术后、炎症性、神经病理性和骨关节炎疼痛的临床前模型中产生强效且持久的镇痛作用，同时不损害急性伤害感受或运动活动。机制上，靶向内吞机器可破坏伤害感受器末梢的SV再循环，从而降低脊髓疼痛环路内的兴奋性神经传递。总之，这些发现确立了突触前内吞调控作为慢性疼痛基础性趋同机制的地位，并证明了LNP递送的CRISPR/dCas9-R作为一种持久、非阿片类疼痛疗法的转化潜力，能够克服疼痛信号机制固有的冗余性。

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