从热点依赖到耐药性感知先导优化中的分布式稳健性

耐药性仍然是靶向抗癌与抗病毒治疗中反复出现的失效模式，而耐药性证据往往只有在化合物筛选完成后才被纳入考虑。 ResistAgent 是一种受证据约束的框架，它通过位点感知与组合感知的耐药性映射、确定性的机制诊断以及稳健的对抗性设计，将突变脆弱性转化为设计阶段的优化目标。 在 EGFR-Erlotinib 和 HIV-RT-Rilpivirine 体系中，该框架将残基层面的脆弱性与已观察到的 HIV 组合脆弱性区分开来，并将优先排序的突变与锚定丧失、口袋重排、静电变化以及接触重分布联系起来。 在相同预算的配对搜索中，稳健性目标在优先考虑稳健性而非平均亲和力行为的同时，改变了突变体面板下尾行为以及相互作用依赖性谱。 在预先定义的脆弱性面板下，所选出的最优稳健轨迹将支持从可变热点接触转移到更分散的相互作用网络。 补充性的物理摘要和以排序优先为核心的基准测试支持了这一耐药性感知设计策略的适用范围，同时为前瞻性验证保留了清晰的边界。

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🏷️ 耐药性优化 抗癌与抗病毒药物 先导化合物设计 位点感知建模 稳健性设计