凝血酶反应蛋白-2缺失使滑膜关节易发生异常组织重塑和损伤应答

目的。本研究探讨关节损伤诱导的血管生成，以及抗血管生成因子血小板反应蛋白-2（TSP2）基因缺失对关节稳态和创伤后骨关节炎（PTOA）的影响。方法。我们采用小鼠非侵入性前交叉韧带断裂（ACLR）PTOA模型，并挖掘已发表的滑膜转录组学数据集，以研究损伤诱导的滑膜血管生成。利用TSP2-GFP报告小鼠的空间转录组学和流式细胞术，评估损伤诱导的血小板反应蛋白-2及其在滑膜中的细胞来源。采用全身性TSP2敲除小鼠（TSP2-KO），通过炎症和血管生成的分子影像学、组织病理学、微型计算机断层扫描、拉曼光谱以及滑膜整体RNA测序，评估TSP2缺失对PTOA发生发展早期和晚期阶段的影响。结果。关节腔内血管生成在ACLR后7天达到峰值，随后下降，但在ACLR后28天时仍高于基线水平。我们发现，内皮细胞与滑膜下层成纤维细胞之间的滑膜串扰是血管生成的重要驱动因素，也是血小板反应蛋白-2信号的来源，其中TSP2主要在滑膜下层成纤维细胞中上调。TSP2-KO小鼠在ACLR后7天表现出关节周围炎症增加及骨质量下降。组织病理学显示，TSP2-KO小鼠的PTOA严重程度更高，但矛盾的是其滑膜炎程度更低。此外，在未损伤和ACLR后的TSP2-KO肢体中均观察到整个膝关节的异常结构重塑。未损伤TSP2-KO小鼠的滑膜转录组显示免疫、纤维化和血管生成活化升高；然而，损伤后TSP2-KO与WT的滑膜转录组部分趋同。结论。TSP2对于关节稳态和创伤应答至关重要。全身性TSP2缺失会导致早发性骨关节炎并加重PTOA，提示采用TSP2模拟物进行治疗性靶向可能可用于预防骨关节炎。

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🏷️ 骨关节炎 滑膜血管生成 组织重塑 凝血酶反应蛋白-2 关节损伤应答