HTS-Oracle X：AI引导的小分子免疫检查点结合物前瞻性发现

针对免疫检查点蛋白—蛋白相互作用（PPI）的小分子靶向研究仍然受到多重限制：共刺激性与共抑制性受体的结合表面浅且缺乏明显结构特征，而针对这些界面的传统高通量筛选通常命中率极低。在此，我们报道了 HTS-Oracle X，这是一种多模态深度学习平台，能够将 ChemBERTa 的 SMILES 嵌入与扩展的 RDKit 描述符通过双向交叉注意力融合进行整合；该平台基于连续型生物物理结合信号而非二元标签进行训练，并采用蒙特卡洛 Dropout 不确定性量化来实现经不确定性校正的化合物筛选。 在针对每个靶点使用 45,760 个经 Dianthus TRIC 筛选的化合物并在骨架感知交叉验证条件下完成训练后，HTS-Oracle X 被前瞻性应用于一个包含 100,160 个化合物的 Enamine 文库，以筛选 CD28、TIM-3 和 VISTA 的候选分子。在模型筛选出的 150 个化合物中，共鉴定出 45 个经剂量—反应关系确认的结合物（总体命中率为 30.0%），其富集倍数相对于实验确立的前瞻性随机基线提高了 234–408 倍，并获得了 16 个亚微摩尔级命中化合物。其中，最佳命中化合物 HX-CD28-1（KD = 233 nM）、HX-TIM3-1（KD = 249 nM）和 HX-VISTA-1（KD = 345 nM）在免疫细胞与肿瘤细胞共培养实验中表现出明确的靶向功能活性。 HTS-Oracle X 为针对非酶型免疫检查点靶标的小分子发现提供了一个可扩展的 AI 引导框架。

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