通过分子产生光实现自光敏化的错误折叠蛋白靶向光降解

错误折叠蛋白与多种神经退行性疾病密切相关，清除这些错误折叠蛋白是当前积极探索的此类疾病治疗策略之一。在本研究中，我们证明，由 ADLumin-5（一种具有自敏化光敏作用的化学发光化合物）分子产生的光（molecular light）能够在体外诱导错误折叠蛋白的光氧化和光降解，包括 β-淀粉样蛋白、tau 蛋白、α-突触核蛋白以及 TDP-43 蛋白。我们通过 LC-MS、MADLI-MS 和 Western blotting 验证了其氧化与降解过程。以 β-淀粉样蛋白为例，我们表明，在发生光氧化和光降解后，这种错误折叠蛋白的毒性显著降低。 为考察 ADLumin-5 在体内的治疗效果，我们采用 5xFAD 小鼠模型进行了为期 4 个月的纵向治疗。体内分子成像结果表明，ADLumin-5 能够减少 β-淀粉样蛋白的积累。我们的研究提出了一种通过分子光诱导错误折叠蛋白降解来探索神经退行性疾病治疗方法的新策略。此外，由于 ADLumin-5 具有双重功能——既能够实现光降解，又能够对体内错误折叠蛋白变化进行成像——因此可将其视为一种用于神经退行性疾病的光诊疗一体化试剂，代表了神经退行性疾病药物发现的一种新途径。

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