扩张型心肌病E525K β-肌球蛋白突变在不改变横桥循环的情况下导致心肌细胞收缩力降低

β-心肌肌球蛋白（MYH7）突变 E525K 于 2012 年首次在一名扩张型心肌病（DCM）患者中被发现。利用工程化肌球蛋白构建体的研究表明，尽管突变型 E525K 马达头表现出升高的 ATP 酶活性，但该突变仍可通过稳定肌球蛋白的头部相互作用构象（interacting heads motif, IHM）而导致收缩功能减弱。然而，迄今尚未在肌丝或心肌细胞中进行测量，以确定该突变如何影响收缩功能。在本研究中，我们报告了由诱导多能干细胞（iPSC）分化而来的心肌细胞的力学和收缩动力学测量结果，这些细胞经过工程化处理，以杂合状态表达 E525K。E525K 单细胞的收缩幅度降低了 65%，工程化心脏组织（EHT）中的等长抽搐力降低了 39%。相比之下，分离肌原纤维中的最大等长力增加了 45%。结构分析显示，E525K 细胞的肌原纤维含量降低（下降 13.7%），且组织有序性减弱（Z 盘离散角增加）。我们证实，E525K S1 肌球蛋白较 WT S1 具有更高的肌动蛋白亲和力和更高的 ATP 酶活性。然而，ADP 释放速率未观察到变化。重要的是，在肌原纤维、细胞或 EHT 中，力生成速率或舒张速率均未发生改变。这些发现提示，在负载条件下，E525K 并不改变肌球蛋白交叉桥循环。EHT 中力生成下降以及心肌细胞缩短减弱，源于肌节数量减少和肌原纤维排列紊乱。额外的力学缺陷很可能还来自 IHM 的稳定化，正如其他研究者近期所报道的那样。本研究表明，多尺度分析对于确定携带疾病相关肌节蛋白突变的心肌细胞功能谱具有重要价值。

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🏷️ 扩张型心肌病 MYH7突变 心肌细胞收缩 肌原纤维结构 肌球蛋白交叉桥循环