药用TAS2R14激动剂表现出多样的效力、效能及结合位点敏感性

苦味受体（TAS2Rs）是一类G蛋白偶联受体，能够识别化学结构多样的化合物，其中包括许多临床使用的药物。TAS2R14在多种口腔外组织中表达，并可被数百种配体激活，其中包括药物制剂。近期的冷冻电镜结构揭示了TAS2R14中一个此前未被识别的细胞内结合口袋，由此对配体结合模式提出了新的问题。在本研究中，我们采用基于细胞的检测方法，测量近端G蛋白募集（BRET2）和下游信号传导（IP-One），考察了他莫昔芬、卡比马唑和利多卡因对TAS2R14的激活作用。他莫昔芬和卡比马唑可在低微摩尔范围内激活TAS2R14，而利多卡因则需要显著更高的浓度。我们进一步利用靶向受体突变评估了细胞外和细胞内结合区域对激动剂活性的贡献。卡比马唑和利多卡因分别表现出对细胞内位点和细胞外位点更强的依赖性，而他莫昔芬则表现出依赖于检测方法、但总体上对所测试突变仅有较弱敏感性。因此，尽管现有药物能够通过不同的结合模式激活TAS2R14，但针对TAS2R14的药物再利用仍将取决于能否通过适当的递送策略在局部实现有效的受体作用浓度。

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🏷️ TAS2R14受体 苦味受体 药物激动剂 受体结合位点 G蛋白偶联受体 药物再利用