通过高通量蛋白质组学发现选择性靶向CDK4的分子胶降解剂

分子胶降解剂（molecular glue degraders, MGDs）是一类诱导邻近效应的小分子，其通过稳定E3泛素连接酶与靶蛋白之间的新型界面，促进致病蛋白的降解。MGD的理性设计仍然极具挑战性，历史上主要依赖偶然发现。本文采用了一种基于高通量质谱（mass spectrometry, MS）的筛选方法，对数千种靶向cereblon（CRBN）的化合物进行评估，以加速新型新底物（neosubstrates）的鉴定。该流程促成了NE26394的发现，这是一种同类首创的MGD，能够选择性清除细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4, CDK4）——细胞周期进程中的关键致癌驱动因子。从机制上看，NE26394诱导CRBN对CDK4的识别依赖于内源性INK4家族蛋白的共同募集。在CDK4依赖性癌症模型中，NE26394能够有效模拟临床CDK4抑制剂所诱导的RB-E2F通路抗增殖扰动，因此是一个值得进一步开展临床前研究的有吸引力的候选分子。

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🏷️ 分子胶降解剂 蛋白质组学筛选 CDK4选择性降解 CRBN泛素连接酶 RB-E2F通路