应激颗粒粗化是心脏电生理功能障碍的病理性转折点

在多种心脏应激形式中，心律失常风险会在早期升高，且常常先于收缩功能衰竭的明显出现。受应激的心肌细胞会积累被称为应激颗粒（stress granules, SGs）的生物分子凝聚体，但其对这种电生理易损性的作用此前尚不明确。我们绘制了SGs的定位分布，并在互补模型系统中追踪了其在急性和慢性氧化应激下的生命周期，同时采用靶向颗粒组装、微管完整性和钙通道功能的药理学工具评估其电生理后果。在这两种应激状态下，SGs均优先定位于Z线和闰盘，表明这些机械上至关重要的位点是凝聚体组装的枢纽。与初始形成相比，被称为粗化（coarsening）的颗粒融合过程构成了更关键的病理性联系。早期颗粒总体上具有细胞保护作用，而随着粗化逐步进展，则伴随着α-辅肌动蛋白和L型钙通道（Cav1.2）纳米结构域的破坏，以及动作电位（AP）时程缩短。粗化后的颗粒通过一种依赖微管的机制破坏Cav1.2纳米结构域，而使用诺考达唑（nocodazole）阻断粗化则可维持纳米结构域完整性并恢复AP形态。因此，SGs从初生状态向粗化状态的转变代表了一个可靶向干预的转折点，而限制粗化可能有助于防止心脏氧化应激过程中促心律失常性重构。

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