阿杜那单抗降低淀粉样蛋白的分子机制：性别和 IgG 的差异性与比较性影响揭示治疗后疾病脑的特征

引言：提高阿尔茨海默病（AD）临床前研究预测有效性，要求在具有转化相关性的模型中严格评估治疗效力、安全性及性别特异性反应。随着靶向淀粉样蛋白的单克隆抗体不断推进临床应用，亟需明确在淀粉样蛋白降低而疾病进程仍持续时所残留的分子环境。借助美国国立老龄研究所（NIA）资助的 MODEL-AD 临床前测试核心平台，我们研究了在 5XFAD 小鼠中长期给予小鼠嵌合型 aducanumab（chAdu）相关的生化、功能及多组学特征，包括 IgG 介导效应的贡献。方法：自 8 月龄起，对雄性和雌性 5XFAD 小鼠每周给予 chAdu 治疗，并与年龄和性别匹配的小鼠 IgG2aκ 同型对照（IgG）及生理盐水对照组进行比较。定量测定血浆和脑组织药代动力学、β-淀粉样蛋白（Aβ）、行为学评估以及治疗后新发抗药抗体（ADA）。治疗结束后开展转录组和蛋白组分析，以评估 17 周治疗后与 chAdu 及 IgG 暴露相关的分子通路。结果：chAdu 引发了具有性别依赖性的 Aβ 变化，包括血浆 Aβ42:40 升高以及脑内 Aβ 降低，但这些变化与轻度行为损害相关，且未带来认知功能改善。IgG 对照治疗产生了类似的降低效应，提示存在与 Aβ 靶向特异性无关、具有生物活性的 IgG 介导过程。10% 的 chAdu 治疗小鼠出现了治疗后新发 ADA，并与药物暴露降低及疗效减弱相关。多组学分析证实了转录组和蛋白组层面的性别依赖性及 IgG 介导效应，揭示了尽管治疗降低了淀粉样蛋白，疾病相关基因和蛋白仍未发生改变。讨论：这些发现表明 chAdu 存在性别依赖性的药代动力学和药效学反应，识别出具有生物学意义的 IgG 驱动效应，并揭示了在降低淀粉样蛋白后仍持续存在的分子特征。本研究为理解在淀粉样蛋白降低后仍可能未被充分解决的通路提供了生物学见解，并揭示了用于疾病预防与治疗的未来药物发现的新靶点。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.16.731973v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 阿杜那单抗 淀粉样蛋白 IgG介导效应 性别差异 多组学分析