利用体细胞数据辅助发育障碍中生殖系临床变异解读

罕见生殖系变异的准确解释仍然是发育障碍（DD）领域中的一项重大挑战。体细胞突变数据代表了一类在生殖系变异分类中尚未得到充分利用的证据来源。当相同或邻近的突变存在于体细胞组织中并驱动正向选择时，若其存在于生殖系中，则可能导致发育障碍。我们整合了来自癌症体细胞突变目录（COSMIC）以及健康组织（精子和颊上皮）的体细胞突变数据，并将其与来自 ClinVar 和 DD 患者新生突变大型研究的生殖系变异数据集相结合。在 970 个显性 DD 基因中，有 195 个显示出体细胞选择的证据，其中大多数在生殖系与体细胞背景下表现出一致的作用机制。 我们评估了体细胞数据在显性 DD 基因范围内区分致病性与良性生殖系错义变异的能力，识别出 145 个体细胞数据具有信息价值的基因。其最强的应用价值体现在功能改变型基因中，尤其是在生殖系与体细胞机制一致的情况下，例如 RASopathy 相关基因。在这些基因中，基于密码子水平聚合的体细胞错义突变计数所获得的预测性能可与计算预测器或 MAVE 测定相媲美（体细胞数据的 AUC-ROC 为 0.895，而 REVEL 为 0.893）。将体细胞特征与计算评分结合后，可进一步提高区分能力。 利用似然比，我们将 COSMIC 错义突变密码子计数阈值映射到美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）风格的证据强度分级，表明在 DD 的生殖系变异解释中，体细胞数据可达到强证据水平，并能够支持意义未明变异的重新分类。总体而言，这些结果确立了体细胞突变数据作为一种可扩展且具有临床可操作性的证据来源，可用于特定 DD 基因中的生殖系变异解释。

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