揭示谷胱甘肽过氧化物酶4与磷脂酰肌醇之间的相互作用

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）是还原脂质氢过氧化物的主要酶，能够防止膜氧化损伤并抵御铁死亡。已知GPx4可通过静电相互作用与脂质头基发生结合，从而将底物定位于可被还原的位置。本研究揭示并表征了GPx4对高度带负电的磷酸肌醇脂质（PIP脂质）的结合。PIP是人体细胞中的关键脂质，并在多种信号传导过程中处于核心地位，尤其是在朝向胞质一侧的膜中。脂质点样实验证实了GPx4与磷酸化PIP之间的相互作用，其强度可与已知的阴离子脂质结合蛋白相媲美。蛋白质核磁共振表明了GPx4与微团中PIP之间的相互作用。三磷酸化PIP引起的共振位移最大，提示更高的阴离子电荷会导致更强的结合，这也是GPx4底物识别的已知驱动因素。通过对肌醇磷酸4（IP4）的滴定和晶体结构分析，也证实了其优先的阴离子相互作用。研究揭示GPx4上的一个头基结合位点邻近于带正电的膜相互作用位点。结合分子模拟，这些结果表明，PIP脂质相互作用使GPx4能够与膜实现充分结合，并将头基定位，从而使脂质尾部能够与催化位点相互作用。阐明GPx4是否优先与PIP相互作用，将有助于更好理解这一必需酶的保护功能，以及一种可能保护重要脂质信号通路免受氧化损伤的机制。

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🏷️ 谷胱甘肽过氧化物酶4 磷脂酰肌醇 脂质结合 铁死亡 膜相互作用