OracleScreen-LILRB4：机器学习引导发现髓系免疫检查点LILRB4结合物，并在患者来源细胞中得到验证

由于蛋白质—蛋白质相互作用界面平坦、缺乏显著结构特征，以及传统高通量筛选中通常观察到的低命中率，免疫检查点蛋白小分子调节剂的鉴定在药物发现中始终是一项重大挑战。本文报道了 OracleScreen-LILRB4，这是一种集成机器学习框架，基于针对髓系免疫检查点白细胞免疫球蛋白样受体 B4（LILRB4/ILT3）的两类结构多样化合物库（共 19,800 个化合物）所得定量生物物理筛选数据进行训练。通过将结合预测表述为以连续 {Delta}Fnorm 值为目标的回归任务，而非二元命中分类，OracleScreen-LILRB4 在考虑骨架差异的交叉验证下取得了平均 Spearman R 为 0.61、ROC-AUC 为 0.86 的表现。对一个包含 45,760 个成员的化合物库进行前瞻性虚拟筛选，并对排名前 200 的预测结果进行实验验证后，获得了 28.5% 的命中率，较基线实现了 15.0 倍富集，其中 16 个化合物表现出对 LILRB4（ILT3）的纳摩尔亲和力结合。先导化合物 ORS-22 和 ORS-14 在患者来源的结直肠癌和急性髓系白血病共培养体系中恢复了抗肿瘤免疫活性，逆转了 SCG2 介导的免疫抑制，并恢复了细胞毒性 T 细胞功能。这些发现确立了 OracleScreen-LILRB4 作为一种有效的计算框架，可用于加速针对非酶类免疫检查点靶标的小分子发现。

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