- 4 次围观
免疫治疗方法在儿童肉瘤中显示出的疗效有限，部分原因在于这些肿瘤的突变负荷较低且新抗原较少。我们试图通过使用去甲基化药物地西他滨和组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺他，诱导表观遗传沉默基因的表达，从而提高低突变肉瘤的免疫原性。在由突变型 Kras 驱动的小鼠肉瘤模型 KP Sarc 中，与任一单药治疗相比，地西他滨与恩替诺他的序贯治疗显著提高了沉默基因的表达，包括癌睾抗原，并增强了抗原呈递能力，包括 MHC I 的表达。 采用经照射并接受表观遗传处理的 KP Sarc 细胞制备的分泌 GM-CSF 的全细胞疫苗进行免疫接种，可诱导针对匹配肿瘤攻击的 T 细胞免疫。抗肿瘤反应指向表观遗传上调的抗原，具有 T 细胞依赖性，并可被免疫检查点抑制进一步增强，同时赋予免疫学记忆。我们证明，受表观遗传调控的抗原可在不同肿瘤之间共享，从而对经表观遗传处理的 KP Sarc 以及第二种小鼠肉瘤 M-3-9M 均提供保护性免疫。使用地西他滨和恩替诺他处理人肉瘤细胞系可诱导类似的基因表达变化，包括共享的抗原靶点，并提高 MHC I 的表达。 这些发现表明，表观遗传上调的抗原可作为有效的肿瘤特异性靶点，并为低突变肉瘤拓展了免疫治疗策略。
表观遗传靶向联合治疗提高了低免疫原性肉瘤的免疫原性
Alice Recho，Himavanth R. Gatla，Erin E. Resch，Maggie J. Phillips，Stephanie Glavaris，Michele Doucet，Amanda N. M. Looi，Michael I. Barbato，Nicolas J. Llosa，Michael A. Koldobskiy，Brian H. Ladle
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.18.733244
通讯作者： bladle{at}jhmi.edu
摘要
免疫治疗方法在儿童肉瘤中的疗效有限，部分原因在于这些肿瘤具有较低的突变负荷和较少的新抗原。我们试图通过使用低甲基化药物地西他滨和组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺他，诱导表观遗传沉默基因的表达，从而提高低突变肉瘤的免疫原性。采用由突变型 Kras 驱动的小鼠肉瘤模型 KP Sarc，我们发现，与任一单药相比，序贯使用地西他滨和恩替诺他可显著提高沉默基因的表达，包括癌睾抗原，并增强抗原呈递能力，包括 MHC I 的表达。使用经照射且经表观遗传处理的 KP Sarc 细胞制备 GM-CSF 分泌型全细胞疫苗进行免疫，可诱导针对匹配肿瘤攻毒的 T 细胞免疫。该抗肿瘤反应针对的是经表观遗传上调的抗原，依赖于 T 细胞，且可被免疫检查点抑制进一步增强，并赋予免疫学记忆。我们表明，受表观遗传调控的抗原可在不同肿瘤之间共享，从而对经表观遗传处理的 KP Sarc 以及第二种小鼠肉瘤 M-3-9M 均提供保护性免疫。使用地西他滨和恩替诺他处理人类肉瘤细胞系后，可诱导类似的基因表达变化，包括共享抗原靶点，并增加 MHC I 的表达。这些发现表明，经表观遗传上调的抗原可作为有效的肿瘤特异性靶点，并拓宽针对低突变肉瘤的免疫治疗策略。
利益冲突声明
H.R.G. 目前受雇于 Nkarta, Inc.（与本稿件无关）。E.E.R. 目前受雇于 Merck & Co., Inc.（与本稿件无关）。其余已声明的资助信息
St. Baldrick's Foundation，学者职业发展奖
Alex's Lemonade Stand Foundation，百万英里研究者项目
Emerson Collective（美国），癌症研究基金
Giant Food 儿童癌症运动
美国国家癌症研究所，P30CA006973
版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得转载。
发表于 2026 年 6 月 21 日。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.18.733244v1?rss=1
🏷️ 表观遗传治疗 肉瘤免疫治疗 肿瘤免疫原性 抗原呈递 MHC I 免疫检查点抑制