群体遗传学与精密切割肾组织切片相遇：在 BXD 小鼠联盟创始品系中对离体肾毒性进行建模

急性肾损伤（AKI）每年影响数百万患者，并与较高的发病率和死亡率相关，迄今仍无治愈性治疗。药物诱导的肾毒性可占 AKI 病例的高达 25%，但个体易感性仍然难以预测。尽管推测遗传因素在这种变异性中发挥作用，但肾毒物诱导肾损伤的药物基因组学在很大程度上仍属未知。为研究由遗传决定的易感性，我们采用了来自 BXD 小鼠联盟两种创始品系 C57BL/6J 和 DBA/2J 的精密切割肾切片（PCKS）。PCKS 可保留组织结构和细胞间相互作用，在维持肾脏微环境的同时，允许对实验进行精确控制。将切片分别暴露于环孢素 A（80 nM，6 h；20 nM，24 h 和 48 h）和庆大霉素（1 M，6 h 和 24 h），以及正常氧条件（4°C，20 h）和高氧条件（4°C，20 h，并在培养箱中 4 h）。随后通过组织病理学评分、TUNEL 染色、ATP 定量和批量 RNA 测序对切片进行分析。我们发现，主要的变异来源是实验持续时间。尽管如此，在环孢素 A 和庆大霉素处理条件下，仍可观察到两种品系之间的细微差异，其中 DBA/2J 对肾毒性应激的反应更强，表现为 ATP 水平更低、凋亡细胞比例更高以及更显著的转录组反应。对于两种品系而言，正常氧条件是危害最小的处理条件。这些发现支持 BXD 创始品系在对肾毒性肾损伤的易感性方面存在差异的假说，并支持将 PCKS 作为研究早期肾脏应激反应的相关离体模型。该研究为将这一方法扩展至更广泛的 BXD 群体、以识别参与肾毒物遗传易感性的遗传位点和候选基因奠定了基础。

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