淀粉样蛋白PET示踪剂与人脑硫酸基转移酶脱靶相互作用分析

靶向淀粉样蛋白-β（Aβ）的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂是阿尔茨海默病（AD）诊断与分期的核心。然而，越来越多的证据表明，这些示踪剂可能与非靶标分子发生相互作用，从而使信号解读更加复杂。硫转移酶（SULTs）已被实验证实为 ^11C-匹兹堡化合物B（PiB）的结合伙伴。然而，临床使用的氟化 PiB 衍生物 flutemetamol 和 flutafuranol 是否与脑表达的 SULTs 相互作用，尚未得到探索。在此，我们结合多组学转录组学分析、分子对接和分子动力学（MD）模拟，评估了 SULT-示踪剂复合物的结构相互作用。对 Genotype-Tissue Expression 项目和 Human Protein Atlas 的分析鉴定出 SULT1A1、SULT1A3 和 SULT4A1 是在人脑中主要表达的 SULT 同工酶。对接和 MD 模拟表明，三种示踪剂均可在这些同工酶的催化口袋中形成能量学上相当的复合物，但其动态稳定性在酶和示踪剂层面呈现特异性差异。PiB 和 flutemetamol 可稳定地嵌入 SULT1A1 中，但 PiB 在 SULT4A1 中失去了其初始构象。Flutafuranol 在 SULT1A1 中表现出较弱的结合，但在 SULT1A3 和 SULT4A1 中形成了稳定复合物。值得注意的是，SULT1A1、SULT1A3 和 SULT4A1 均在小脑中表达，而小脑是用于 Aβ PET 信号归一化的参考脑区。这些发现为示踪剂与脑 SULTs 的非靶标相互作用提供了结构基础，并提示细胞内酶环境可能在纤维状 Aβ 沉积之外，进一步促成 Aβ PET 信号的变异性。

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🏷️ Aβ PET示踪剂 硫酸基转移酶 脱靶相互作用 分子对接 分子动力学模拟