靶向烟曲霉甘露醇生物合成通路：甘露醇-2-脱氢酶的表征与抑制

由机会性真菌病原体烟曲霉（Aspergillus fumigatus）引起的感染对公共卫生系统构成了沉重负担。现有抗真菌药物的内在局限性，加之抗真菌耐药性的日益出现，凸显了识别并靶向对生存与毒力至关重要的替代通路的迫切需求。鉴于甘露醇在真菌生命周期中发挥的多重作用，靶向真菌甘露醇生物合成酶为开发新型抗真菌药物提供了一条很有前景的途径。然而，这些酶结构信息的明显匮乏阻碍了药物发现工作的推进。我们报道了烟曲霉甘露醇-2-脱氢酶的首个晶体结构，包括未结合的单体状态（1.8 Å）以及与其辅因子 NADH 结合的状态（2.1 Å）；该酶具有一个巨大而居中的腔体，其内壁排列有带正电荷的残基，能够容易地容纳 NADH。这种相互作用还通过氢键相互作用网络以及 Phe45 与 NADH 烟酰胺环之间的 π-π 堆积进一步得到稳定。 此外，对烟曲霉甘露醇-2-脱氢酶进行的严格动力学表征表明，1,4-苯醌这一半胱氨酸修饰型小分子抑制剂具有剂量依赖性的抑制活性（IC50 = 1.2 ± 0.2 nM）。另外，完整质谱与蛋白质组学分析进一步揭示，1,4-苯醌可修饰甘露醇-2-脱氢酶多达五个半胱氨酸残基，并对烟曲霉表现出抗真菌活性，且与一线抗真菌药物伏立康唑联用时该活性得到增强。基于这项工作，我们为一种新型抗真菌药物发现路径奠定了基础，该路径通过靶向真菌甘露醇生物合成通路，以更好地治疗曲霉病及相关致病性感染。

以烟曲霉甘露醇生物合成通路为靶点：甘露醇-2-脱氢酶的表征与抑制

摘要

由机会性真菌病原体烟曲霉引起的感染给公共卫生体系带来了沉重负担。现有抗真菌药物的固有限制，加之抗真菌耐药性日益加剧的出现，凸显了识别并靶向对生存和毒力至关重要的替代通路的迫切需求。由于甘露醇在真菌生命周期中发挥多方面作用，以真菌甘露醇生物合成酶为靶点为开发新型抗真菌药物提供了一条很有前景的途径。然而，这些酶结构信息的明显缺乏阻碍了药物发现工作。我们报告了首个来自烟曲霉的甘露醇-2-脱氢酶晶体结构，包括其未结合的单体状态（1.8 Å）以及与其辅因子 NADH 结合的状态（2.1 Å）。该酶具有一个由带正电荷残基衬里的大型中央腔体，可容易地容纳 NADH。这种相互作用还通过氢键相互作用网络以及 Phe45 与 NADH 烟酰胺环之间的 π-π 堆积进一步得到稳定。此外，对烟曲霉甘露醇-2-脱氢酶进行的严格动力学表征表明，1,4-苯醌这一半胱氨酸修饰型小分子抑制剂具有剂量依赖性的抑制活性（IC50 = 1.2 ± 0.2 nM）。另外，完整质谱和蛋白质组学分析进一步揭示，1,4-苯醌可修饰甘露醇-2-脱氢酶多达五个半胱氨酸残基，并对烟曲霉表现出抗真菌活性，且与一线抗真菌药物伏立康唑联用时该活性进一步增强。基于本研究，我们为一条新型抗真菌药物发现路径奠定了基础，即靶向真菌甘露醇生物合成通路，以更有效地治疗曲霉病及相关致病性感染。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.732321v1?rss=1

🏷️ 烟曲霉 甘露醇生物合成 甘露醇-2-脱氢酶 晶体结构 抗真菌抑制剂 伏立康唑联用