将渗透避斥效应扩展到蛋白质侧链：跨渗透调节剂类别的统一转移模型

理解蛋白质主链和侧链在共溶剂诱导稳定化中的作用，对于建立渗透调节剂作用的分子图景至关重要。传统观点认为，保护性渗透调节剂主要通过与肽主链的不利相互作用来稳定蛋白质——即“排斥渗透调节剂效应”——而侧链仅起次要或相反作用。通过在适当考虑主链与侧链基团之间相互遮蔽的基础上重新审视氨基酸转移自由能的分解，我们推导出一种转移模型，该模型能够同时与尿素和保护性渗透调节剂的实验变性 `m` 值相一致——这一点无论是既有模型还是先前提出的通用主链模型都无法单独实现。本文提出了一种依赖机制的主链可及性解释：对于排斥性共溶剂而言，可及性是几何性的；而对于结合型共溶剂，由于其与主链的相互作用具有特异性，可及性则是完全的。该模型表明，对于所有强保护性渗透调节剂，包括 TMAO、肌氨酸、蔗糖、海藻糖和山梨醇，主链和侧链都对蛋白质稳定化作出有利贡献，且侧链的贡献与主链相当，甚至超过主链。对于尿素，当考虑到尿素—主链氢键的方向性特征时，模型恢复了已知的、由主链与侧链共同参与的变性贡献平衡；这使得无论侧链是否屏蔽，主链对于尿素仍然是可及的。较弱的保护剂，如脯氨酸、甜菜碱和甘油，则表现为主链与侧链效应相互竞争并部分抵消。上述结果将排斥渗透调节剂效应扩展到蛋白质侧链，并建立了渗透调节剂作用的三级分类：主链与侧链协同稳定、协同去稳定，以及相互竞争的贡献。模型预测对侧链组成更为敏感，这为检验其潜在物理假设以及开展蛋白质工程提供了实验验证途径。

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🏷️ 渗透调节剂 蛋白质稳定性 主链-侧链作用 转移自由能 共溶剂效应