基于基因表达的 ALS 亚型在脑组织和血液组织中的机器学习评估

肌萎缩侧索硬化症（ALS）中观察到的临床和分子异质性，对诊断、预后和治疗构成了挑战。对ALS患者死后脑样本进行RNA测序，已鉴定出若干具有不同分子特征的亚型。我们旨在跨不同组织和数据集评估这些亚型，并考察监督式机器学习模型用于样本分类的可行性。首先对运动皮层样本进行了无监督聚类和通路分析，以验证ALS亚型的存在。随后，基于伦敦神经退行性疾病脑库中112名ALS患者的死后运动皮层表达数据，采用三种机器学习策略构建模型。之后通过特征选择对这些模型进行优化，并在来自运动皮层（n = 257，NYGC ALS Consortium）和血液（n = 96，Macquarie University Neurodegenerative Disease Biobank）样本的独立队列中进行评估。随后采用多分类线性判别分析（LDA）模型进行亚型分类。对ALS死后运动皮层样本的聚类结果证实存在三种亚型：神经炎症型（ALS-Neu）、细胞外基质组织和肌肉收缩型（ALS-OxA），以及突触和神经肽信号传导型（ALS-SNs）。在所有机器学习策略中，随机森林在二分类中产生了最准确且最稳定的模型（在三种亚型上的准确率约为93%）。经过特征选择后，随机森林模型能够将独立死后运动皮层队列中的样本分类到其各自亚型中（三种亚型的AUC约为0.98）。当使用LDA在血液中评估这些模型时，我们观察到一致的聚类模式，样本与死后运动皮层样本中的相同亚型区域相对应，其中ALS-SNs是样本被以最高置信度分类的亚型（LDA类别概率约为86%）。此外，当血液样本采集时间更接近死亡时，该亚型的分类表现进一步改善。我们的研究结果支持在运动皮层样本中存在三种基于基因表达的ALS亚型，并表明机器学习策略在亚型分类中的实用性。我们还观察到，脑中识别出的亚型与血液中的亚型部分一致，而疾病晚期样本更可能被正确预测为ALS-SNs簇。这提示亚型识别存在时间纵向效应，仍需进一步研究。

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