Morpho-FM：利用转录组基础模型先验从常规 H&E 组织病理图像中重建空间分子信息

常规苏木精-伊红（H&E）组织学能够在临床尺度上捕获组织结构，但缺乏对组织肿瘤上皮、基质、血管系统和免疫区室进行组织的转录程序的直接分子读出。空间转录组学提供了这一背景信息，然而其成本、工作流程复杂性以及采样稀疏性限制了其常规应用。现有大多数从组织学到基因表达的模型都是在小规模配对队列上从头训练的，因此在从稀疏测量外推到稠密、覆盖全组织的分子图谱时仍然受到较弱约束。本文提出 Morpho-FM，这是一种弱监督框架，通过以局部组织学邻域为条件，对预训练的单细胞转录组基础模型先验进行约束，从常规 H&E 全视野切片图像中预测空间基因表达。一个轻量级的形态学到转录组适配器将缓存的全切片组织学特征映射到转录组解码器中，从而能够在已测量位置进行预测、实现整张切片的稠密重建，并重新聚合回原始测量支撑。 在经过协调统一的前列腺癌基准测试中，Morpho-FM 在五种具有代表性的方法中取得了总体最强性能，在旋转单切片评估中达到平均逐基因 Pearson 相关系数 0.286，在多切片留出验证中达到 0.298。该框架在肾癌切片上同样复现了这一优势，在 56 次定向单切片评估中的平均相关系数达到 0.210，并且在外部迁移到透明细胞肾细胞癌切片后仍保留了可测量的预测信号。受控消融分析表明，预训练转录组初始化是可重复的性能增益来源，其贡献超过了组织学特征主干网络变化所带来的增益。除预测精度基准外，Morpho-FM 还在 Xenium 和 HER2ST 乳腺癌数据集中恢复了 ERBB2 富集的肿瘤区室、与边界相关的分子梯度以及与注释一致的组织域。总体而言，这些结果表明，转录组基础模型先验可作为形态条件分子解码的有效约束，并展示了 Morpho-FM 将空间转录组学洞见扩展到常规病理切片中的潜力。

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