茴香霉素对基孔肯雅病毒的抗病毒活性

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种在全球广泛流行的虫媒病毒，由伊蚊传播，可引起急性发热，并伴有严重致残性的关节疼痛，且这种疼痛可持续较长时间。尽管CHIKV对公共卫生造成了显著影响，且其全球发病率不断上升，但目前尚无针对CHIKV的抗病毒治疗获得临床批准。在本研究中，我们利用新建立的基于细胞内酶联免疫吸附测定（In-Cell ELISA）的检测方法，并结合CHIKV印度洋谱系（IOL）进行化合物筛选，发现一种来源于链霉菌的抗生素——放线菌酮（anisomycin）——可能对CHIKV具有抑制作用。放线菌酮的抗CHIKV活性的选择指数较为理想，在Vero细胞中，其50%有效浓度（EC50）为200 pM，50%细胞毒性浓度（CC50）为390 nM。这种对CHIKV的强效抑制活性在人体细胞系中以及针对CHIKV东/中/南非谱系（ECSA）时亦得到证实。放线菌酮的这些作用显然独立于其作为蛋白质翻译抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路刺激剂的功能。结合放线菌酮能够抑制具有感染性的CHIKV病毒颗粒产生这一发现，这些结果提示放线菌酮是通过一种不同的机制抑制CHIKV的。通过对放线菌酮耐药突变体进行遗传学分析，我们进一步获得了机制层面的认识，结果显示，CHIKV nsP3大结构域（macrodomain）中的单个氨基酸替换（G117R）即可赋予病毒对放线菌酮的耐药性。重要的是，在CHIKV感染早期，放线菌酮可减轻小鼠足垫肿胀并降低病毒血症水平，表明其具有治疗潜力。鉴于其对其他虫媒病毒也表现出抑制活性，本研究表明放线菌酮是未来开发包括CHIKV在内的广谱抗病毒药物的一个有前景的先导抑制剂。

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