不同黑色素瘤细胞外囊泡亚群反映了免疫和应激诱导的肿瘤状态

黑色素瘤是致死率最高的皮肤癌类型，亟需改进无创方法以监测肿瘤负荷和免疫动态。尽管细胞外囊泡（EV）正越来越多地被探索作为癌症生物标志物，但由免疫压力诱导的动态肿瘤状态如何通过不同EV亚群加以反映，仍未得到充分理解。通过蛋白质组学分析，我们在来源于B16F10黑色素瘤细胞的EV中鉴定出黑色素瘤相关抗原gp100（PMEL）和GPNMB，并将其整合到夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）中，该方法可捕获总EV，同时选择性检测gp100和GPNMB EV亚群。随后，我们在抗肿瘤疫苗接种小鼠模型以及黑色素瘤患者的血浆样本中评估了这些EV群体。 在体内，携瘤小鼠血清中的黑色素瘤相关EV亚群增加，并在抗原特异性抗肿瘤疫苗接种后进一步升高，而总CD81 EV则呈现更为渐进的累积。值得注意的是，在多个时间点和不同处理条件下，gp100 EV水平而非GPNMB EV与肿瘤浸润淋巴细胞密度相关。在体外，TNF/IFN{gamma}刺激优先增加总CD81 EV的释放，而gp100 EV则受到IL-1{beta}刺激的促进。相比之下，GPNMB EV在炎症、缺氧和细胞毒性应激条件下均表现出更为渐进且更广泛的累积。综上，这些结果表明，免疫信号和应激信号会以不同方式重塑黑色素瘤相关EV的组成。 该检测方法成功转化至人体研究，结果显示，与健康供体相比，黑色素瘤患者血浆中的gp100 EV水平升高，而GPNMB EV则识别出一部分黑色素瘤患者。我们描述了一种具有临床可行性的方法，无需预先分离EV，即可直接从血液中检测黑色素瘤相关EV亚群。从概念上讲，我们的研究结果表明，免疫和应激信号能够动态塑造循环EV的组成，从而产生反映肿瘤状态的不同EV特征。

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