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糖基化依赖于受到严格调控的核苷酸糖（NS）库，然而，控制哺乳动物NS稳态的机制及其对糖蛋白生物合成的下游影响仍知之甚少。尿苷二磷酸半乳糖4'-差向异构酶（GALE）催化UDP-半乳糖/UDP-葡萄糖和UDP-N-乙酰半乳糖胺/UDP-N-乙酰葡萄糖胺之间的可逆相互转化，因此是聚糖前体库的核心调节因子，也是研究NS代谢的理想模型酶。在此，我们报告了通过高通量化学筛选策略发现一种对人GALE具有细胞活性的小分子抑制剂。利用基于偶联发光的检测方法，我们鉴定出美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物双硫仑是一种GALE抑制剂。生化分析表明，双硫仑通过对半胱氨酸残基（包括C153）进行共价修饰而直接抑制GALE，这一作用很可能是经由其反应性代谢产物二乙基二硫代氨基甲酸酯介导的。在培养的人细胞中，双硫仑处理重现了GALE基因缺失的表型，导致末端唾液酸化聚糖、黏蛋白型O-聚糖以及经正确糖基化的黏蛋白结构域糖蛋白减少。补充半乳糖可挽救这些效应，这与靶向GALE抑制的作用机制一致。在人肺腺癌细胞中也观察到类似表型，支持GALE在不同组织类型中调控糖基化和黏蛋白生物合成的更广泛作用。总体而言，这些研究为发现药理学GALE抑制剂作为新型研究工具建立了平台，确认双硫仑是一种用于研究NS调控的具有细胞活性的化学探针，并提示靶向GALE可能调节黏液阻塞性疾病和黏液性癌症中的黏蛋白高分泌。
michael.boyce{at}duke.edu
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糖基化依赖于受到严格调控的核苷酸糖（NS）储量，然而，控制哺乳动物 NS 稳态的机制及其对糖蛋白生物合成的下游影响仍知之甚少。UDP-半乳糖 4′-差向异构酶（GALE）催化 UDP-半乳糖/UDP-葡萄糖 与 UDP-N-乙酰半乳糖胺/UDP-N-乙酰葡萄糖胺 之间的可逆相互转化，因此是糖链前体储量的核心调控因子，也是研究 NS 代谢的理想模型酶。在此，我们报告了通过高通量化学筛选策略发现一种对人 GALE 具有细胞活性的小分子抑制剂。利用基于偶联发光的检测方法，我们鉴定出 FDA 批准药物双硫仑为一种 GALE 抑制剂。生化分析表明，双硫仑通过对半胱氨酸残基（包括 C153）进行共价修饰而直接抑制 GALE，这一作用很可能由其反应性代谢产物二乙基二硫代氨基甲酸酯介导。在培养的人细胞中，双硫仑处理重现了遗传性 GALE 缺失的表型，导致末端唾液酸化聚糖、黏蛋白型 O-聚糖以及糖基化正确的黏蛋白结构域糖蛋白减少。补充半乳糖可挽救这些效应，这与靶向性抑制 GALE 的机制一致。在人肺腺癌细胞中也观察到类似表型，支持 GALE 在不同组织类型中广泛参与调控糖基化和黏蛋白生物合成。综上，这些研究建立了一个用于发现药理学 GALE 抑制剂的新平台，可作为新的研究工具；鉴定出双硫仑是一种用于研究 NS 调控的具有细胞活性的化学探针；并提示靶向 GALE 可能调节黏液阻塞性疾病和黏液性癌症中的黏蛋白高分泌。
利益冲突声明
已声明的资助信息
G. Harold 与 Leila Y. Mathers 基金会 MF-1912-00621
美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 R35GM161290 T32GM142605 R25CA275731
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 进行发布。
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发表于 2026 年 6 月 19 日。
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UDP-半乳糖 4'-差向异构酶细胞活性小分子抑制剂的发现
Sai Kwan Khal ， Noah A Linhart ， Shivam Jain ， Gilbert Rosario Acevedo ， Michael Boyce
bioRxiv 2026.06.17.733026； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.17.733026
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UDP-半乳糖 4'-差向异构酶细胞活性小分子抑制剂的发现
Sai Kwan Khal ， Noah A Linhart ， Shivam Jain ， Gilbert Rosario Acevedo ， Michael Boyce
bioRxiv 2026.06.17.733026； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.17.733026
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.17.733026v1?rss=1
🏷️ 糖基化 GALE抑制剂 双硫仑 核苷酸糖代谢 黏蛋白生物合成