拮抗剂扰动MC2R-MRAP复合物并重塑受体构象

黑皮质素2受体（melanocortin 2 receptor，MC2R）是一种促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR），其转运和信号传导与黑皮质素受体辅助蛋白（melanocortin receptor accessory protein，MRAP）相关。MC2R或MRAP中任一方的突变都会破坏该信号通路，并导致家族性糖皮质激素缺乏症。在本研究中，我们结合天然质谱（native mass spectrometry，MS）和氢氘交换质谱（hydrogen deuterium exchange mass spectrometry，HDX MS），揭示MRAP结合及翻译后修饰状态如何塑造MC2R的构象。利用天然质谱，我们证明MC2R可与MRAP结合；而当MRAP耗竭时，该蛋白的C末端会发生广泛的棕榈酰化。ACTH结合仅限于MC2R-MRAP复合物。相比之下，拮抗剂会使平衡向不依赖MRAP的受体群体转移。我们的HDX MS分析表明，ACTH结合会诱导MC2R及MRAP N末端的整体稳定化，这与受体-辅助蛋白界面的增强一致。相反，拮抗剂结合会使该界面失稳，并增加跨膜螺旋2（TM2）的动态性。值得注意的是，当MRAP复合物耗竭时，TM2的不稳定化仍然得以保留。综上，MRAP结合和棕榈酰化共同界定了具有配体依赖性动态特征的不同MC2R组装状态，这提示了调控MC2R药理学性质的新途径。

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