跨物种染色质可及性分析确定 HIVEP3 是胸腺上皮成熟和自身抗原表达的驱动因子，从而防止慢性炎症

髓质胸腺上皮细胞（mTEC）对组织特异性抗原（TSA）的广泛表达是中央T细胞耐受的基础，这一过程依赖于由 NF-{kappa}B 驱动的 mTEC 成熟以及自身免疫调节因子 AIRE 的诱导。然而，相当一部分 TSA 的表达不依赖于 AIRE，这提示仍存在其他调控因子，但目前仅被部分鉴定。 通过对人和小鼠胸腺上皮细胞（TEC）进行跨物种单细胞染色质可及性分析，我们发现，在整个 mTEC 谱系中，HIVEP 基序是可及性最高的调控元件之一。在 HIVEP 同源旁系基因中，HIVEP3 在人、小鼠和大鼠的成熟 mTEC 中均表现出稳定而显著的表达；鉴于大鼠免疫系统较小鼠更接近人类生理，我们构建了 CRISPR 介导的 Hivep3 基因敲除大鼠品系。Hivep3 缺失损害 mTEC 成熟，降低 Aire 表达，并重塑支撑阴性选择和 Treg 诱导的 TSA 谱系；其机制在于 Hivep3 抑制经典 NF-{kappa}B1 通路并维持非经典 NF-{kappa}B2 通路，而后者是介导 mTEC 成熟的主要因素。 除 mTEC 外，Hivep3 缺陷还会下调皮质胸腺上皮细胞中的 Foxn1 靶基因表达，并损害阳性选择。在外周，Hivep3-KO 大鼠表现为脾脏 CD4+ T 细胞减少，细胞表型由初始型向效应型和中心记忆型偏移，调节性 T 细胞增加，并在所有年龄阶段均呈现持续的 Th1 偏倚血清学特征（IFN-{gamma} 升高，IL-17A 降低），同时伴随全身性代谢紊乱。随着年龄增长，这最终发展为慢性炎症，表现为多器官 CD3+ T 细胞浸润并伴有炎性病变。 综上，这些发现确立了 HIVEP3 作为此前未被认识的胸腺上皮功能及中央耐受调控因子，其缺失会导致系统性 T 细胞介导的慢性炎症。

胸腺髓质上皮细胞（mTECs）对组织特异性抗原（TSAs）的广泛表达是中央 T 细胞耐受的基础，这一过程依赖于 NF-κB 驱动的 mTEC 成熟以及自身免疫调节因子 AIRE 的诱导。然而，相当一部分 TSA 的表达不依赖于 AIRE，这意味着还存在其他调控因子，但目前仅被部分鉴定。通过对人和小鼠 TEC 的跨物种单细胞染色质可及性进行分析，我们发现，在整个 mTEC 谱系中，HIVEP 基序是可及性最高的调控元件之一。在 HIVEP 旁系同源物中，

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.16.732438v1?rss=1

🏷️ 胸腺上皮细胞 中央免疫耐受 HIVEP3 AIRE NF-κB信号通路 慢性炎症