扰动曲线模型刻画连续的转录响应轨迹，并提高对遗传调控效应的预测

单细胞 CRISPR 筛选——即 Perturb-seq——通过揭示生物学因果关系，彻底改变了功能基因组学研究。然而，尽管扰动指派通常被表示为离散标签，细胞层面的扰动有效强度往往是连续变化且具有多样性的。现有分析框架难以将扰动强度的变异性与下游响应的多样性解耦。在此，我们提出 Perturbation Curve（PertCurve），一种基于非线性曲线的计算框架，通过显式纳入多样化的扰动幅度与强度，对转录组响应轨迹进行建模。通过按照扰动强度对细胞进行排序，我们证明 PertCurve 能够准确重现响应幅度，并揭示下游基因行为中不同的模块化与异步性模式。这些模式可归类为若干原型，包括比例型响应、敏感型响应和阈值型响应。通过将该框架应用于 CRISPRi/a 模式，我们鉴定出病毒感染、凋亡和增殖相关基因中的普适响应模式，并揭示了细胞分化过程中此前被忽视的情境特异性调控特征。最后，将 PertCurve 纳入扰动预测模型和评估指标后，可提升预测性能，并为改进既有模型提供可操作的见解。

单细胞 CRISPR 筛选——即 Perturb-seq——通过揭示生物学因果关系，彻底改变了功能基因组学研究。然而，尽管扰动指派通常被表示为离散标签，细胞层面扰动的实际有效强度往往是连续变化且具有多样性的。当前的分析框架难以将扰动强度的变异性与下游响应的多样性区分开来。在此，我们提出 Perturbation Curve（PertCurve），这是一种基于非线性曲线的计算框架，通过显式纳入多样化的扰动幅度和强度，对转录组响应轨迹进行建模。通过按照扰动强度对细胞进行排序，我们证明 PertCurve 能够准确重现响应幅度，并揭示下游基因行为中不同的模块化与异步性模式。这些模式可归类为若干原型，包括比例型响应、敏感型响应和阈值型响应。通过将该框架应用于 CRISPRi/a 模式，我们鉴定出病毒感染、凋亡和增殖相关基因中的普遍响应模式，并揭示了细胞分化中此前被忽视的情境特异性调控特征。最后，将 PertCurve 纳入扰动预测模型和评估指标后，可提升预测性能，并为改进既有模型提供可操作的见解。

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🏷️ 单细胞CRISPR筛选 Perturb-seq 转录响应轨迹 遗传调控 非线性建模 扰动预测