利用细胞类型感知的比较基因组学精细定位候选神经精神疾病调控变异

跨物种的核苷酸序列保守性度量有助于识别具有功能的基因组位点，但当调控功能得以维持而序列本身并未保守时，这类方法可能失效；这种情况通常还具有细胞类型特异性。我们提出 CTACIT（细胞类型感知保守性推断工具包，Cell Type-Aware Conservation Inference Toolkit），用于识别与性状相关的调控变异。CTACIT 将序列保守性评分与从少数哺乳动物物种中收集的细胞类型特异性开放染色质数据进行整合，从而为另外数百个物种推断功能。在神经精神性状相关位点上的应用表明，与仅使用核苷酸保守性和人类染色质数据相比，CTACIT 能够识别出更高的遗传力富集和更多经过精细定位的变异。我们的体内报告基因实验验证了其对位于 DRD2 精神分裂症风险位点附近、携带风险变异的增强子的预测。通过整合基因组保守性和多物种开放染色质数据，CTACIT 能够优先排序位于调控功能保守区域内、值得开展体内功能表征的变异，并应对了将疾病关联转化为机制性理解过程中的一项重大挑战。

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🏷️ 比较基因组学 细胞类型特异性 调控变异 开放染色质 神经精神疾病 精细定位