亨廷顿病阳性人类发育中纹状体的细胞特异性转录失调

亨廷顿病（Huntington's disease，HD）是一种常染色体显性神经退行性疾病，由 HTT 基因中的 CAG 重复扩增所致。纹状体投射神经元的进行性丧失会导致认知、精神及运动功能损害，这些症状通常在中年时期显现，尽管该重复扩增自受孕时即已存在。越来越多的证据支持 HD 具有神经发育成分；然而，此前尚未对真正的人类发育期 HD 纹状体组织进行表征。我们分析了一个 HD 阳性的人胎儿纹状体样本，并以年龄和性别匹配的对照样本作为比较。我们测定了 CAG 重复长度，并采用单细胞 RNA 测序研究基因表达。我们将胎儿 HD 的转录特征与公开可获得的成人 HD 死后脑组织数据集进行了比较。我们鉴定出 2,032 个差异表达基因，并界定了九个细胞簇，每个细胞簇均表现出 distinct transcriptional profiles。基因富集分析显示，发育期 HD 纹状体中的关键生物学过程发生了紊乱，且不同细胞簇之间通路水平的失调存在差异。胎儿与成人 HD 纹状体组织之间的基因表达变化存在重叠。综上，这些发现表明，HD 病理的分子特征在人类纹状体早期发育阶段即已存在，从而支持这样一种观点：疾病机制在临床发病前数十年便已建立。

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🏷️ 亨廷顿病 纹状体 单细胞RNA测序 转录失调 神经发育 差异表达基因