IRF4和BLIMP1利用可区分的ISRE/EICE基序词汇表对人类浆细胞分化进行顺序性与协调性调控

转录因子 IRF4 和 BLIMP1（PRDM1）通过抑制 B 细胞身份基因并诱导未折叠蛋白反应、内质网/高尔基体生物发生以及免疫球蛋白分泌，促进浆细胞（PC）分化。IRF4 和 BLIMP1 在浆细胞分化过程中如何分配并协调其基因组活性，仍有待阐明。我们利用初始人 B 细胞和一个分步式体外分化体系，在浆细胞前体中对 IRF4 或 PRDM1 进行 CRISPR/Cas9 扰动，随后开展单细胞 RNA 测序。尽管二者的表达相互增强，且共同识别相关的 IRF 家族基序（ISRE 和 EICE），但 IRF4 的缺失而非 BLIMP1 的缺失，会产生一种发育受阻的中间状态，其表现为 B 细胞身份基因沉默不完全以及分泌程序诱导缺陷。多组学联合分析、碱基对分辨率的基序建模、CUT&RUN 以及 DNA 结合实验鉴定出 ISRE/EICE 基序中可区分 IRF4 与 BLIMP1 结合的非保守核苷酸。这些发现揭示了一种依赖基序词汇表的 IRF4-BLIMP1 相互作用模式，其中 IRF4 先独立发挥作用，随后再与 BLIMP1 协同作用。这一调控逻辑也可能构成其他淋巴细胞效应状态程序化的基础。

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