子宫内膜癌全基因组测序鉴定出新的亚群、驱动因素和可靶向变异

子宫内膜癌（EC）是高收入国家中最常见的妇科恶性肿瘤，且其发病率正在上升。尽管分子分层已改善其管理，但由于对子宫内膜癌基因组的表征仍不完整，精准诊疗的发展受到阻碍。我们通过分析英国 Genomics England 10 万基因组计划（100kGP）产生的 665 例子宫内膜癌全基因组测序（WGS）数据来解决这一问题。5%的病例与癌症相关基因的生殖系致病变异有关，其中包括 BRCA1；我们证实 BRCA1 会增加子宫内膜癌的易感性。我们鉴定出 107 个推定的编码驱动基因，其中 35% 先前尚未被确定与子宫内膜癌存在关联。新发现的结构变异包括 MYCN 拷贝增益及其负调控因子 NEDD4L 的缺失，在拷贝数（CN）高的肿瘤中，这两者在拷贝数层面呈显著互斥。免疫基因组学分析证实，基于患者 HLA 单倍型，肿瘤倾向于选择免疫原性较低的驱动改变，并且通过多种机制广泛实现免疫逃逸。对突变特征和基因组改变进行无监督聚类后，识别出已知和新的分子亚群，其中包括一个具有同源重组缺陷（HRD）突变特征且预后较好的 CN-high 亚群。单核苷酸变异（SNV）负荷、拷贝数负荷以及多个编码驱动基因所具有的独立预后价值，以及在超过三分之一病例中发现可靶向的分子改变，共同凸显了 WGS 在子宫内膜癌精准医学中的应用前景。

子宫内膜癌（EC）是高收入国家中最常见的妇科恶性肿瘤，且其发病率正在上升。尽管分子分层已改善其管理，但由于对子宫内膜癌基因组的表征尚不完整，精准诊疗仍受到限制。我们通过分析英国 Genomics England 10 万基因组计划（100kGP）生成的 665 例子宫内膜癌的全基因组测序（WGS）数据来解决这一问题。5%的病例与癌症基因中的胚系致病变异相关，其中包括我们证实会增加子宫内膜癌易感性的 BRCA1。我们鉴定出 107 个推定的编码驱动基因，其中 35% 此前尚未被证实在子宫内膜癌中具有作用。新发现的结构变异包括 MYCN 的扩增及其负调控因子 NEDD4L 的缺失，这两者在拷贝数（CN）高的肿瘤中表现出显著的相互排斥性。免疫基因组学分析证实，基于患者 HLA 单倍型，肿瘤倾向于选择免疫原性较低的驱动改变，并通过多种机制广泛实现免疫逃逸。对突变特征和基因组改变进行无监督聚类后，我们识别出已知及新的分子亚群，其中包括一个具有同源重组修复缺陷（HRD）突变特征且预后良好的 CN 高亚群。单核苷酸变异（SNV）负荷、CN 负荷以及多个编码驱动基因所具有的独立预后价值，加之在超过三分之一病例中识别出可靶向的分子改变，凸显了 WGS 在子宫内膜癌精准医学中的应用前景。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.730391v1?rss=1

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