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对乙酰氨基酚（APAP）过量是急性肝衰竭（ALF）的首要病因，而急性肾损伤（AKI）在这些患者中显著增加了发病率和死亡率。为确定APAP诱导的AKI是否依赖于肝脏CYP2E1介导的生物活化，我们采用经AAV8-TBG-Cre处理的CYP2E1^flox/flox^小鼠，选择性敲除肝脏CYP2E1，同时保留肾脏代谢功能。雄性和雌性小鼠接受APAP（600 mg/kg）处理，并在48小时内评估其肝脏和肾脏损伤情况。肝脏特异性CYP2E1缺失降低了APAP的肝毒性，证实肝脏NAPQI形成缺失。尽管具有这种保护作用，接受AAV8-TBG-Cre和APAP处理的雄性和雌性小鼠仍出现进行性肾损伤，表现为血尿素氮（BUN）和肌酐显著升高、肾小管空泡化，以及KIM-1和骨桥蛋白的强烈诱导，并在48小时出现细胞凋亡性死亡。值得注意的是，雌性小鼠缺乏肾脏CYP2E1，且未检测到肾脏蛋白加合物，但仍进展为AKI，这表明肾损伤可通过非CYP依赖性机制发生。鉴于APAP诱导的AKI属于迟发性损伤，我们进一步考虑了对氨基酚（PAP）——APAP的去乙酰化产物——作为一种潜在的非CYP依赖性致病因素。这些发现支持这样一种观点：非CYP途径（包括PAP形成）可能参与毒性后期的肾损伤，尽管该途径很可能只是多因素损伤过程中的一个组成部分。总之，这些结果表明，APAP诱导的AKI是一种肾脏内在过程，其发生可独立于肝脏和肾脏CYP2E1活性，凸显了开发肾脏特异性治疗策略以预防APAP诱导肾损伤的必要性。
对乙酰氨基酚（APAP）过量是急性肝衰竭（ALF）的首要病因，而急性肾损伤（AKI）在这些患者中显著增加了发病率和死亡率。为确定 APAP 诱导的 AKI 是否依赖于肝脏 CYP2E1 介导的生物活化，我们采用了经 AAV8-TBG-Cre 处理的 CYP2E1^flox/flox^ 小鼠，以选择性敲除肝脏 CYP2E1，同时保留肾脏代谢功能。雄性和雌性小鼠接受 APAP（600 mg/kg）处理，并在最长 48 小时内评估其肝脏和肾脏损伤。肝脏特异性 CYP2E1 缺失减轻了 APAP 的肝毒性，证实了肝脏 NAPQI 形成的缺失。尽管具有这种保护作用，经 AAV8-TBG-Cre 和 APAP 处理的雄性和雌性小鼠仍发生了进行性肾损伤，表现为血尿素氮（BUN）和肌酐显著升高、肾小管空泡化，以及 KIM-1 和骨桥蛋白的强烈诱导，并在 48 小时时出现凋亡性细胞死亡。值得注意的是，雌性小鼠缺乏肾脏 CYP2E1，且未检测到任何肾脏蛋白加合物，但仍进展为 AKI，这表明肾损伤可通过非 CYP 依赖性机制发生。鉴于 APAP 诱导的 AKI 属于迟发性损伤，我们进一步考虑将对氨基酚（PAP）这一 APAP 的去乙酰化产物作为潜在的非 CYP 依赖性致病因素。这些发现支持这样一种观点：非 CYP 通路（包括 PAP 的形成）可能参与毒性后期的肾损伤，尽管该通路很可能只是多因素损伤过程中的一个组成部分。综上，这些结果表明，APAP 诱导的 AKI 是一种肾脏内源性过程，其发生可独立于肝脏和肾脏 CYP2E1 活性，凸显了开发肾脏特异性治疗策略以预防 APAP 诱导肾损伤的必要性。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.732380v1?rss=1
🏷️ 对乙酰氨基酚 急性肾损伤 肝肾毒性 CYP2E1 非CYP依赖机制 药物性肾损伤