HTS-Oracle v2：面向多靶点小分子调节剂的前瞻性人工智能引导发现与实验验证

高通量筛选（HTS）仍然是小分子早期发现阶段的基石，但在免疫治疗靶点上始终表现不佳，经验证的命中率低于0.1%。在此，我们介绍HTS-Oracle v2，其采用严格的交叉验证，以确保性能评估的真实性。HTS-Oracle v2在四个具有临床重要性的免疫检查点靶点（CD28、ICOS、LAG-3和TIGIT）上进行了训练与验证，在严格交叉验证条件下分别实现了0.968、0.969、0.875和0.928的ROC-AUC值。对于前瞻性实验验证，HTS-Oracle v2被应用于包含8,960个化合物的Enamine Protein Mimetic Library中，每个靶点仅筛选出25个化合物，利用温度相关强度变化（TRIC）技术进行实验测试，使筛选负担降低了99.7%。HTS-Oracle v2分别从每个靶点前瞻性筛选的25个化合物中鉴定出4个、5个、4个和6个经验证的结合物，对应的经验证命中率分别为16%、20%、16%和24%。值得注意的是，在整个8,960个化合物文库中所有经实验确认的命中化合物中，有67%–80%仅通过每个靶点由模型筛选出的25个化合物便被成功捕获。对于CD28而言，这相较于HTS-Oracle v1实现了28倍的提升（239倍对8.4倍），从而确立了HTS-Oracle v2作为一种面向免疫治疗靶点、由人工智能引导的前瞻性命中发现高效平台的地位。

高通量筛选（HTS）仍然是早期小分子发现的基石，然而在免疫治疗靶点上其表现始终不佳，经验证的命中率低于0.1%。在此，我们介绍HTS-Oracle v2，其采用严格的交叉验证，以确保性能评估的真实性。HTS-Oracle v2在四个具有临床意义的免疫检查点靶点（CD28、ICOS、LAG-3和TIGIT）上进行了训练和验证，在严格交叉验证条件下，其ROC-AUC值分别达到0.968、0.969、0.875和0.928。对于前瞻性实验验证，HTS-Oracle v2被应用于包含8,960个化合物的Enamine Protein Mimetic Library，并针对每个靶点仅选择25个化合物，利用温度相关强度变化（TRIC）技术进行实验测试，将筛选负担降低了99.7%。HTS-Oracle v2在每个靶点前瞻性筛选出的25个化合物中，分别鉴定出4个、5个、4个和6个经验证的结合物，对应的经验证命中率分别为16%、20%、16%和24%。值得注意的是，在整个8,960个化合物文库中所有经实验确认的命中物中，有67%至80%仅通过每个靶点25个模型筛选的化合物便被捕获。对于CD28而言，这相比HTS-Oracle v1实现了28倍的提升（239倍对8.4倍），从而确立了HTS-Oracle v2作为一个高效平台，可用于面向免疫治疗靶点的AI引导前瞻性命中发现。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.732399v1?rss=1

🏷️ 人工智能药物发现 高通量筛选 免疫检查点 小分子调节剂 前瞻性实验验证 多靶点筛选