ZMYND11缺失导致兴奋性皮层神经元的选择性脆弱性揭示了神经发育障碍风险的细胞类型特异性机制

兴奋/抑制（E:I）失衡是神经发育障碍（NDDs）中的一种趋同机制，然而，NDD风险基因是否通过共同或不同的分子程序扰乱兴奋性与抑制性神经元，仍然知之甚少。利用人多能干细胞来源的皮层投射神经元和内侧神经节隆起样抑制性神经元，我们表明，染色质读取蛋白ZMYND11的功能缺失突变会在皮层兴奋性神经元中产生细胞类型选择性的易损性。ZMYND11缺陷的兴奋性神经元表现出高兴奋性，并伴随BMP信号通路去抑制、谷氨酸受体表达失调以及向非脑组织剪接异构体的转变；而这些分子特征在ZMYND11缺陷的抑制性神经元中基本不存在。这种细胞类型选择性与RBFOX家族剪接调控因子的差异性上调相关。结构-功能分析揭示，MYND结构域对于正常祖细胞动态和神经元兴奋性是必需的。综上，这些发现表明，ZMYND11相关NDD中的E:I失衡主要源于兴奋性皮层投射神经元的细胞类型选择性易损性，并确定MYND结构域是决定神经元功能的关键因素。

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🏷️ ZMYND11 神经发育障碍 兴奋性皮层神经元 E:I失衡 可变剪接 BMP信号通路