小胶质细胞更新可克服与年龄相关的脑脱髓鞘和再髓鞘形成潜能丧失

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的脱髓鞘疾病，并伴有进行性神经退行性变，且对现有治疗具有难治性。在本研究中，我们发现，小胶质细胞老化是导致与年龄相关的、有益的脱髓鞘应答和再髓鞘化脑功能丧失的主要因素。脑转录组学和原位空间基因转录分析显示，在铜宗诱导的实验性脱髓鞘过程中，年轻和老年小鼠均出现显著的少突胶质细胞丢失，但老年小鼠的小胶质细胞活化受损。与年龄相关的小胶质细胞活化缺陷与死亡髓鞘清除减少、脂滴积累以及再髓鞘化受损有关，这提示老年小鼠脑内小胶质细胞功能发生了衰竭。对来自多发性硬化供体的人脑样本进行转录组分析，这些样本在疾病进程和严重程度上进行了匹配，并包含慢性活动性和慢性非活动性病灶；分析结果证实，随着年龄增长，小胶质细胞活化显著降低。为了研究反复脱髓鞘损伤后的小胶质细胞反应及其对髓鞘完整性的直接影响，我们在年轻和老年小鼠中建立了反复脱髓鞘发作的实验模型，以重现多发性硬化的特征。值得注意的是，与年轻小鼠中观察到的类似复发-缓解型多发性硬化的脱髓鞘与再髓鞘化交替循环不同，老年小鼠在连续脱髓鞘发作后出现了进行性神经炎症反应。利用CSF1R拮抗剂进行小胶质细胞清除与再增殖后，老年小鼠的脱髓鞘—再髓鞘化能力得到恢复。上述结果表明，小胶质细胞老化是进行性多发性硬化发病机制中的一个主要决定因素，而小胶质细胞替代则代表了一种有前景的治疗策略。

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年龄相关性的脑脱髓鞘与再髓鞘化潜能丧失可通过小胶质细胞更新得到克服

Athena Boutou， Ilias Roufagalas， Irini Papazian， Gianmarco Abbadessa， Konstantina Asprou， Owain W Howell， Maria Kourouvani， Makoto Sainouchi， Ildiko Farkas， Vasiliki Pogka， Dimitrios Tremoulis， Timokratis Karamitros， Hans Lassmann， Richard Nicholas， Jan Bauer， Lesley Probert

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.15.732390

Athena Boutou 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Ilias Roufagalas 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Irini Papazian 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Gianmarco Abbadessa 2 路易吉·万维特利坎帕尼亚大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Konstantina Asprou 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Owain W Howell 3 斯旺西大学医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Maria Kourouvani 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Makoto Sainouchi 4 维也纳医科大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Ildiko Farkas 5 帝国理工学院伦敦分校 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Vasiliki Pogka 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Dimitrios Tremoulis 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Timokratis Karamitros 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Hans Lassmann 4 维也纳医科大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Richard Nicholas 5 帝国理工学院伦敦分校 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Jan Bauer 4 维也纳医科大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

Lesley Probert 1 希腊巴斯德研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者

通讯请联系： lesley.probert{at}gmail.com

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摘要

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的脱髓鞘疾病，伴有对当前疗法无反应的进行性神经退行性变。在本研究中，我们鉴定出小胶质细胞衰老是导致与年龄相关的、有益脑脱髓鞘及再髓鞘化功能丧失的主要因素。脑转录组学和原位空间基因转录分析显示，在铜腙诱导的实验性脱髓鞘过程中，年轻和老年小鼠均出现显著的少突胶质细胞丧失，但老年小鼠的小胶质细胞活化受损。与年龄相关的小胶质细胞活化缺陷与死亡髓鞘清除减少、脂滴积累以及再髓鞘化受损相关，这提示老年小鼠脑内小胶质细胞功能耗竭。对疾病进程和严重程度相匹配、且具有慢性活动性与慢性非活动性病灶的 MS 捐献者人脑样本进行转录组分析后证实，随着年龄增加，小胶质细胞活化显著降低。为研究反复脱髓鞘损伤后小胶质细胞的应答及其对髓鞘完整性的直接影响，我们在年轻和老年小鼠中建立了反复脱髓鞘发作的实验模型，以重现 MS 特征。值得注意的是，老年小鼠在连续脱髓鞘发作后出现进行性神经炎症反应；相比之下，年轻小鼠则表现出脱髓鞘与再髓鞘化交替循环，这与复发-缓解型 MS 相似。利用 CSF1R 拮抗剂进行小胶质细胞清除与再增殖可恢复老年小鼠的脱髓鞘-再髓鞘化能力。结果表明，小胶质细胞衰老是进行性 MS 发病机制的主要决定因素，而小胶质细胞替换代表了一种有前景的治疗策略。

利益冲突声明

已声明的资助信息

多发性硬化试验协作组织 ，MSTC-2014 希腊研究与创新基金会 ，MacRepair（HFRI-FM17-2900）

版权

该预印本的。 保留所有权利。未经许可不得再利用。

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发表于 2026 年 6 月 18 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件

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bioRxiv 2026.06.15.732390； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.15.732390

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bioRxiv 2026.06.15.732390； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.15.732390

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.732390v1?rss=1

🏷️ 小胶质细胞 衰老 脱髓鞘 再髓鞘化 多发性硬化 神经炎症